狄德罗1713年11月生于法国郎格里市一个小资产者的家庭，他父亲狄埃·狄德罗继承在朗格里业已维持200年之久的手工业，是颇受尊敬的制刀具的能手。他最初在朗格里的耶稣会受教育，满13岁时未曾受削发仪式。他热衷于在巴黎读书，先后就读于伟大的路易公立中学和哈尔库尔公立中学，在那里学习了逻辑学、物理学、道德学、数学以及亚里士多德的和神学家的形而上学，于1732年获得巴黎大学文科硕士学位。
狄德罗在青年时代热爱学习，在学习中感到十分幸福，他只希望猎取知识，别无它求。可这与他父亲让他做律师和检察官的希望相矛盾，老人也不理解儿子之所以不从事所谓高尚职业的心情，在厌倦之余，掐断了生活费用的供给。狄德罗的生活艰难起来，在艰苦的生活中，他接触到各个阶层的人，熟悉他们的思想感情，这触动了他的心灵，促使他思考各种社会、政治问题，培育了他的反抗精神。
1743年，狄德罗结婚生子，生活也更加拮据起来。为了养家糊口他曾经为教士写布道文，还做过家庭教师，从事翻译工作。在这种情况下，他仍然积极学习，刻苦坚持，始终不渝。他精通希腊文、拉丁文、意大利文和英文，博览各种科学和哲学书籍，尤其喜爱文学。
1745年，狄德罗应英国人约翰·密勒斯和德国人戈·塞留斯与书商勒伯勒东的邀请接受翻译《百科全书》的工作。然而，他发现原著有诸多的缺陷，因为该书中有些东西已经过时，有些东西是照抄照搬的，还有一些重要的方面却根本没有提及，因此，狄德罗决心重新编辑一部体现出人类知识体系、最新科技成就的百科全书。他提出了一个宏大的编写计划，自己担任主编。孟德斯鸠、伏尔泰、卢梭、孔多塞、魁奈、杜尔哥、伊丰长老等一大批著名学者聚集在狄德罗的周围，坚定地支持他的《百科全书》的编写工作。
狄德罗为《百科全书》的编写奋斗了27个春秋。《百科全书》的编写过程也是和封建专制制度斗争的过程。1751年10月《百科全书》第一卷问世，全名为《百科全书，或科学、艺术、技艺详解辞典》。该书第二卷出版后立即遭到了教会和政府的攻击和围剿，被禁止发行，并要求没收原稿。在极端困难的条件下，狄德罗独立坚持工作，终于在1772年《百科全书》全部出齐。狄德罗主编的《百科全书》不是一般性的工具书，而是启蒙思想反对封建专制制度、反对宗教神学的武器。
除了编写《百科全书》之外，狄德罗还写作了许多重要的哲学著作，如：《哲学思想录》、《怀疑论者的漫步》、《对自然的解释》、《达朗贝尔的梦》和《关于物质和运动的哲学原理》等，另外还有哲理小说《拉摩的侄儿》。
1784年7月30日，狄德罗走完了他为真理和正义奋斗的人生历程。在他逝世的前一天，他留下了这样一句至理名言：“迈向哲学的第一步，就是怀疑。”
狄德罗的对话体小说《拉摩的侄儿》是一部惊世骇俗的作品。拉摩的侄儿确有其人，他的叔叔拉摩是法国18世纪著名的音乐家。他本人长期过着流浪生活，以教唱为生，后来死在流浪汉收容所。狄德罗以真人真事为基础，运用他的想象力和夸张的手法，简洁而又生动地塑造了一个寡廉鲜耻但又目光敏锐的资产阶级无聊文人的形象。狄德罗通过拉摩的侄儿之口对时代与社会做出的评论，不仅揭露了当时封建社会中人与人关系的真实面貌，而且深刻地触及当时资本主义关系的某些特征，拉摩的侄儿就是这样一个封建社会与资本主义社会人与人关系的畸形产物。狄德罗通过拉摩的侄儿那些诚实的无赖的卑鄙丑恶的行为，他那些时而深刻时而荒唐滑稽的言论，他那被扭曲的性格，谴责了人欲横流的法国上流社会。狄德罗说：“拉摩的侄儿比起别人来不会更糟糕，也不会好一些；他只是更加诚实，更加前后一贯罢了；而且在他的堕落中有时是很有意义的。”这意义在于拉摩的侄儿这个形象反映了社会矛盾发展的历史趋势，拉摩的侄儿复杂性格的各个方面无不打上时代的烙印。
马克思认为这部小说是“无与伦比”的杰作，并推荐给恩格斯。恩格斯读后，感触颇深，誉为“辩证法的杰作”。这部哲理小说体现了法国启蒙文学的风貌。小说情节简单，缺乏连贯性和完整性，主要用对话，尤其是拉摩的侄儿的自我表白、动作、表情来展现人物的矛盾性格。狄德罗讲得不多，但他少数几段话和他的内心独白起了画龙点睛的作用，双方的语言具有鲜明的性格特点。
《论盲人书简》是狄德罗一篇有关心理学和认识论的论文，文章揭示了人的有机组织，即感觉器官不同，观念思想也不一样，人的理念很大一部分都是来自于感官的信息，如果截断了这种感官的信息来源，那人将如同在黑暗中行走一样没有方向感。他在书中论述说盲人就没有上帝那样的观念，明确表达了无神论的思想。这种思想没有停留在以触觉为衡量事物存在与否的准则上，深入到了理论思维的领域。狄德罗把世界设想为一个大系统，认为其中存在的只有时间、空间与物质；物质本身具有活力，能够自行运动，不需要它以外的神秘力量参与；狄德罗强调感觉论，认为出现在理智之中的，必然首先源于感性知觉，他从认识的起源上反驳先验论以及纯属思辨性质的形而上学。主张感性与理性两条轨道相辅相成，共同推进人类认识。狄德罗的这部著作因为一些篇章得罪了迪普雷·德·圣摩尔夫人和雷奥米尔先生，为此，他被关进了范塞纳监狱。作为坚定的启蒙思想家他不为强权所屈，体现了一个知识分子的良知和责任感。