修改意见：
1.白质高信号的影像学研究进展，先是一个总体概括，下面要说什么影像技术，一个概括。
2.每一个影像先总说和认知功能障碍的关系，再分别列举几个文献证明影像表现与认知的关系 。
3.不同认知领域的相关性也是先总说，再分说不同区域会造成什么样认知功能障碍 。
4.近年来发现........后面没有引用文献的标注
5.影像与认知功能障碍的关系，比如DTI先总说检测白质高信号的认知功能障碍有什么优势，什么特点，再列举文献去证明这个技术，影像变化与认知的关系，PET，fMRI同理，再找1-2个新型的影像技术。
6.引用的英文文献前有的没有标注
7.参考文献还得再加10篇英文的，影响因子高的，权威的杂志期刊
脑白质高信号和认知障碍相关性的研究进展
摘要：脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是我国临床较为多发的和年龄相关的脑血管病症。白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）亦称脑白质病变，是脑小血管病最常见的影像学表现之一，在CT、MRI上表现为皮质下或脑室旁白质异常信号[1]。主要表现为CT低密度影，MRI平扫T呈高信号改变，为常见的影像学表现，且脑白质病变患者常伴有认知功能损害，多表现为工作记忆、注意、认知加工速度与执行功能等功能损害。本文说明了临床常用的脑白质高信号影像学技术，包括弥散成像技术、正电子发射层描记术与功能核磁共振技术等，介绍脑白质高信号和认知障碍相关性以及可能机制，希望能为脑白质高信号相关性认知功能障碍的诊治提供帮助。
关键词：认知功能障碍；白质高信号；影像技术
引言：脑小血管病主要指因各种因素影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉，导致的一系列临床、影像和病理综合征[2-3]。随着人口老龄化的加剧，认知障碍已成为全球关注的重点[4]。脑白质高信号主要表现为CT低密度影，MRI T2加权成像呈脑白质高信号。脑白质病变起病比较隐蔽，早期临床症状不明显，常常被患者和临床医生忽视，疾病进展至中晚期后，常常伴有明显的认知功能障碍，严重影响患者生活质量，并且给社会和家庭带来严重的经济负担[5]。脑白质高信号是脑小血管病的最常见影像学类型之一，因此，对早期预防脑白质高信号所导致的认知功能障碍显得尤为重要 [6]。探讨脑白质病变和认知障碍间的相关性具有重要的社会和经济意义。本文将结合脑白质高信号和认知障碍相关性的新进展进行研究，为医务工作者早期对脑白质高信号相关性认知功能障碍的识别和治疗提供一定的帮助。
1、脑白质高信号
脑白质高信号首次由加拿大神经病学家Hachinski等于1986年提出，病变可位于脑室周围、深白质，或二者兼有，而较少累及皮质下U型纤维。MRI上有两种类型的脑白质高信号，包括脑室周围白质高信号与深部白质高信号，前者和脑深部的小血管相邻，可影响皮质连接纤维。后者多发生在皮质下，可影响皮质下短纤维。室周白质与深部白质高信号病理改变有一定区别。前者为慢性脑功能不全，但无缺血迹象，而后者提示脑缺血。虽然两者都和执行功能有关，但因病理特点与解剖部位不同，对认知功能障碍的影响也有一定的差异，深部白质高信号和认知障碍关系密切。有报道认为，脑白质高信号患者往往伴有一定的认知障碍[7]。多由脑小血管病及相关危险因素导致，脑白质高信号已成为认知功能障碍和认知功能丧失的病理基础。
2、白质高信号影像学研究进展
脑白质病变是指由多种因素引起的皮质下或脑室周围脑白质的班片状或斑点状改变，是导致血管性认知障碍的主要影像学改变，常用的脑白质高信号影像学试验技术主要包括弥散成像技术、正电子发射层描记术与功能核磁共振技术，具体如下：（总体概括）
2.1弥散成像研究
DWI主要显示组织间水分子的运动。提供基于脑生理状态的信息，反映白质微结构的变化。该成像方式可使磁共振对机体的研究深入至细胞水平的微观世界，体现人体组织的细胞内外水分子转运和微观世界几何结构等变化。平均弥散系数值为常用的参数，主要表现水分子的弥散活动能力[8]。脑白质病变患者因慢性缺血，致使血脑屏障与脱髓鞘遭受破坏，导致平均弥散系数值上升。因常规MRI序列无法发现正常脑白质区的异常变化，该技术对于脑白质区异常改变方面有明显的技术优势。弥散张量成像（Diffusion tensor imaging，DTI）是一种描述大脑结构的新方法，主要根据水分子移动方向制图，是当前唯一能显示脑白质纤维束超微结构与走行的无创成像技术[9]。其中平均扩散率与部分各向异性为常用的参数，DTI技术在检验微小血管病变引起的认知障碍与脑白质完整性方面具有显著优势。z
2.2正电子发射层描记术
正电子发射断层扫描（Positron emission tomography，PET）是利用同位素示踪技术测定大脑相关代谢活动，主要为耗氧量、葡萄糖代谢与血流量等，是核医学领域较为先进的影像学技术[10]。它在显示皮层下与大脑皮层结构氧代谢方面具有显著的技术优势。有相关研究表明，PIB增高的认知损害患者更易发展为阿尔茨海默病[11]。所以，PiB PET对认知损害病人的预后有一定的诊断价值。但在认知功能正常的老年群体中，约有10%～30%有显著的PIB示踪。这可能与apoE4等位基因的携带、淀粉样变的阳性阈值和认知障碍有关。
2.3功能核磁共振研究
功能磁共振成像（fMRI）可以根据血氧水平依赖性信号的改变，行脑功能无创性检验，该方式可重复性良好，空间分辨率较高。有相关研究表明，脑白质高信号的执行功能相关脑区BOLD信号改变和体积密切相关[12]。随着脑白质受损体积增加，工作记忆与情景记忆任务完成时，前额叶皮层的活动下降。默认模式网络作为脑网络连接和信息处理的核心结构，其在轻度认知障碍与阿尔茨海默病病人和高危人群中的变化备受关注。并且，以轻度认知障碍患者为研究对象的fMRI研究发现，轻度认知障碍患者DMN的完整性受损。与健康群体对比，轻度认知障碍患者静息时前额叶内侧、顶叶与后扣带回皮质活动减少[13]。所以，大部分学者认为静息态默认网络和大脑认知功能关系密切。尤其是当病人不能进行认知功能测试时，静息态fMRI能够通过观察脑血流变化进行局部脑功能评估。（总，小标题是干啥的，列举3-4条研究，总结上述研究的缺点，仍需进一步研究）
3、脑白质高信号和认知障碍相关性的研究进展
3.1脑白质高信号与不同认知域的相关性
两者都和执行功能有关，但因病理特点与解剖部位不同，对认知功能障碍的影响也有一定的差异，深部白质高信号和认知障碍关系密切。有报道认为，脑白质高信号患者往往伴有一定的认知障碍[7]。多由脑小血管病及相关危险因素导致，脑白质高信号已成为认知功能障碍和认知功能丧失的病理基础。
既往一项meta分析表明，在非痴呆群体中，脑白质病变与处理速度、执行功能、语言、记忆与视空间能力有密切联系，但脑白质病变与不同认知域的关系存在明显差异[14]。在轻度认知障碍与阿尔茨海默症病人中，脑白质高信号体积和记忆力降低相关，并且和执行功能、注意力与处理速度的降低有很强的联系。一般认为，执行功能和注意力下降和脑小血管病变相关，而记忆力降低则与阿尔茨海默症关系密切。研究人员发现，脑白质高信号总体积和较低的感知速度有关；脑白质完整性受损和工作记忆、处理速度与执行功能降低有关。然而，脑白质高信号总体积和情景记忆关系的相关性尚未能证实。依据情景记忆的类型不同，其与视觉情景记忆、言语情景记忆与混合情景记忆的相关性也有一定差异。
3.2脑白质高信号总体积与认知功能的关系
脑白质高信号在阿尔茨海默病和轻度认知障碍病人中较为常见，提示脑白质高信号可能于认知功能下降的危险因素。2018年一项（举例具体哪年，谁写的）Meta分析表明，在正常群体中，脑白质病变与处理速度、记忆力、执行功能与注意力等不同认知功能区的功能呈负相关[15]。此外，一项对阿尔茨海默病和轻度认知障碍病人的研究发现，严重的脑白质病变和认知功能降低关系密切，伴有重度脑白质病变的阿尔茨海默病患者相较于不伴有白质高信号的患者认知功能障碍受损更加明显[16]。另外，脑白质高信号体积与认知功能损害速度明显相关。并且，脑白质病变体积越大的认知障碍患者后期转化为阿尔茨海默病的可能性越高。
3.3脑白质高信号和认知功能相关性的可能机制
当前，脑白质高信号相关认知功能障碍的机制尚不清楚。相对于病理生理机制而言，脑白质损伤可通过影响皮质和灰质联系的脑回路，对皮质功能产生影响，从而大大降低认知储备，影响认知功能，致使认知功能降低[17]。相关研究表明，可通过皮质厚度使脑白质高信号是间接影响认知功能，认为脑白质高强度影响患者认知功能至少部分是因白质高强度对皮质萎缩的影响导致[18]。李卫萍等学者[19]认为脑白质微结构变化可通过影响神经元同步化，对神经信号的传播造成影响，导致认知功能障碍。另外，在阿尔茨海默病患者中发现脑内淀粉样蛋白沉积增加和脑白质高信号相关，提示脑白质高信号相关性认知功能障碍可能是淀粉样蛋白沉积所致。
近年来还发现，遗传因素可能在脑白质高信号相关性认知功能障碍发病机制中起着重要作用（10-12，参考文献）。AD显性突变基因群体在认知症状发生前20年脑白质高信号体积逐渐增加，使得脑脊液tau蛋白与淀粉样蛋白水平上升。这些结果表明，脑白质病变可能不是造成阿尔茨海默病患者认知障碍的独立因素，可能是由脑内淀粉样蛋白沉积相互作用引起的。APOE基因型在晚发性阿尔茨海默症发病后和脑小血管病变关系密切，提示脑小血管病变和脑内淀粉样蛋白斑块互相作用，促进疾病的进展。淀粉样蛋白斑块也会硬化脑微血管壁，反过来致使大范围脑白质病变[20]。同时，蛋白质的改变可加速淀粉样斑块的形成，增加神经原纤维缠结的数量。叠加上述效应可造成病人认知功能降低。也就是说，在阿尔茨海默症病理改变的基础上，脑血管受损使病人的认知功能进一步降低。
4、结束语
脑白质高信号是脑小血管病的早期信号之一，主要表现为CT上的低密度区和FLAIR MRI上或T2加权的高信号区，通常伴有一定的认知障碍，多由脑小血管病及相关危险因素导致，脑白质高信号已成为认知功能障碍和认知功能丧失的病理基础。临床常用的脑白质高信号影像学试验技术，包括弥散成像技术、正电子发射层描记术与功能核磁共振技术等，对于脑小血管病变均可取得满意的检验效果，且脑白质高信号和认知功能下降有密切联系，脑白质高信号与处理速度、执行功能、语言、记忆与视空间能力有密切联系，且与不同认知域的关系存在明显差异。同时脑白质病变总体积和病人认知功能降低有关。但脑白质高信号导致认知障碍的发生机制尚不清楚。需要实验室深入研究。今后的研究应以生物标志物与影像学为重点，对脑白质高信号的病因病机进行评价，并进一步建立起预后预测模型，为疾病治疗与药物研制的潜在靶点提供有效指导。
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