6月中旬，武汉会战开始。针对国民党当局采取的单纯防御的作战部署和淞沪会战时中国军队损失过大的教训，毛泽东和中共中央致电长江局各负责人，向他们提醒：“保卫武汉重在发动民众，军事则重在袭击敌人之侧后，迟滞敌进，争取时间，务须避免不利的决战。至事实上不可守时，不惜断然放弃之。”电报中指出：如果中国军队在武汉会战中再损失过大，将会增加各将领对蒋介石的不满，投降派会起而乘之。
日军向武汉大举进攻时，骄横不可一世，且后方空虚又疏于戒备。根据中共中央的部署，这年11月下旬，八路军各部主力向河北、山东的平原地区大规模进军：第129师主力进入冀南，第120师主力进入冀中，第115师师部率第343旅进入冀鲁豫地区和山东，开辟新的根据地。这也是对正面战场上友军作战的配合和支援。到这年年底，敌后抗日游击战争获得蓬勃发展。八路军、新四军在同日军1600多次交战中共歼敌5.4万人。八路军发展到15.6万人，新四军发展到2.5万人，一大批敌后抗日根据地创建起来了。
到徐州失守时，抗日战争已进行了整整10个月，北平、天津、上海、南京等重要城市已相继沦陷，饱受战争之苦的中国人民天天在渴望战争的早日胜利。然而，战争的过程究竟会怎么样？中国能不能取得胜利？怎样才能取得胜利？对这些问题，许多人还没有找到正确的答案。有些人感到迷惘。“亡国论”、“速胜论”等错误观点在两部分人中激烈交锋。
如果这些问题不能得到解决，对坚持长期抗战是十分不利的。毛泽东深感有必要对抗战十个月的经验“做个总结性的解释”，并在全党乃至全国范围内“有着重地研究持久战的必要”。
毛泽东“一贯估计中日战争是持久战”。1936年7月，他同美国记者斯诺谈话时就已提出坚持持久抗战的各项方针。抗战初期，当中国军队连连失利时，他始终认为：“最后胜负要在持久战中去解决。”到1938年5月，毛泽东发表了《抗日游击战争的战略问题》。从5月26日至6月3日，他又作了《论持久战》的长篇讲演。这是抗日战争期间毛泽东最重要的军事论著，回答了困扰人们思想的种种问题，在国内外产生了重大影响。
在《论持久战》中，毛泽东指出：“中日战争不是任何别的战争，乃是半殖民地半封建的中国和帝国主义的日本之间在20世纪30年代进行的一个决死的战争。”日本是一个强大的帝国主义国家，但它的侵略战争是退步的、野蛮的；中国的国力虽然比较弱，但它的反侵略战争是进步的、正义的，又有了中国共产党及其领导下的军队这种进步因素的代表。日本战争力量虽强，但它是一个小国，军力、财力都感缺乏，经不起长期的战争；而中国是一个大国，地大人多，能够支持长期的战争。日本的侵略行为损害并威胁其他国家的利益，因此得不到国际的同情与援助；而中国的反侵略战争能获得世界上广泛的支持与同情。因此说中国既不会速胜也不会亡国。而是对日战争的持久战。
毛泽东指出：这场持久战将经过3个阶段：“第一个阶段，是敌之战略进攻、我之战略防御的时期。第二个阶段，是敌之战略保守、我之准备反攻的时期。第三个阶段，是我之战略反攻、敌之战略退却的时期。”毛泽东着重指出，第二阶段是整个战争的过渡阶段，“将是中国很痛苦的时期”，“我们要准备付给较长的时间，要熬得过这段艰难的路程”。然而，它又是敌强我弱形势“转变的枢纽”。毛泽东强调“此阶段中我之作战形式主要的是游击战，而以运动战辅助之”。“此阶段的战争是残酷的，地方将遇到严重的破坏。但是游击战争能够胜利”。