哌拉西林钠与其他药物的相互作用值得特别注意。首先，与庆大霉素联用时，对粪肠球菌并无协同抗菌效果，但与某些头孢菌素结合，对大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌和变形杆菌属的敏感菌株可能产生协同作用。
在体外实验中，与氨基糖苷类药物如妥布霉素合用时，由于哌拉西林他唑巴坦可能影响妥布霉素的活性，可能导致其药时曲线下面积下降11%，肾脏清除率降低32%，尿中排泄减少38%。对于严重肾功能不全，如血液透析患者，这种联合使用可能改变妥布霉素的药代动力学。
与丙磺舒联用时，会延长哌拉西林半衰期21%，他唑巴坦的半衰期则延长71%。因此，用药时需谨慎调整剂量和给药间隔。
值得注意的是，哌拉西林与羧苄西林、阿洛西林、美洛西林、替卡西林一样，若与可能引发凝血障碍、血小板减少或胃肠道溃疡、出血的药物（如肝素、香豆素、茚满二酮等抗凝血药，以及阿司匹林、二氟尼柳等非甾体抗炎药）同时使用，会增加出血风险。
最后，必须强调，哌拉西林钠不能与其他药物混合注射或在同个输液瓶中给药。与其他抗生素使用时，需分开给药。此外，不要将其与仅含碳酸氢钠的溶液混用，也不能加入血液制品或水解蛋白液中。
哌拉西林为半合成青霉素类抗生素，他唑巴坦为β内酰胺酶抑制药。