摘要
背景 口服酪氨酸酶抑制剂（TKI）疗法是肾细胞癌（RCC）治疗中的一大进步。目前有多种此类药物可选，其中使用最多的是舒尼替尼，可将无进展生存期延长至11个月。然而随着治疗时间的延长，药物副反应也增多，会降低病人的生活质量。因此，临床医师与患者都期待能够制定出一套监测、治疗和处理副反应的标准。虽然目前有很多医师在总结处理这些问题的经验，并提出了相关的建议，但这些毕竟只是单中心的经验总结，且有的医疗中心病例数较少。
方法与结果 我们的研究基于两个方面：（1）对已有文献的广泛回顾与分析；（2）12位德国专家的意见共识（每位专家都具有使用TKI治疗至少30例病人的经验）。
结论 综合已有的临床证据及专家共识，本文给出了舒尼替尼所致不良反应的大体处理建议。
关键词 舒尼替尼 不良反应 处理 概述
介绍
舒尼替尼是用于治疗转移性RCC最主要的靶向药物，大多数病人均采用此药治疗。近期的一项研究舒尼替尼的Ⅲ期临床试验报道了47的客观缓解率及11个月的无进展生存期（PFS）。由于用药时间长，治疗过程中随时都有可能出现不良反应，影响继续用药及病人的安全，因此需要我们给予特别的关注。不良反应在大多数病人中都会出现，并导致32的病人用药减量，8病人治疗中断。显然，为了使病人能够保持良好的治疗依从性，就要求临床医师能够恰当的处理不良反应，很多医师都根据临床经验提供了相关的建议。然而这些建议获得的认同度尚不明确，亦未经过任何评估。
本研究搜集已有的文献证据，由12位该方面的德国专家审阅，然后予以综述。本文列出了在监测、预防和治疗副反应方面，获得70以上专家共识的处理建议，这些建议可为病人的日常治疗工作提供一些借鉴。
材料与方法
本文所参考文献之来源：至2008年11月，PubMed、EmBase和Current Contents中所列出的同行评议期刊中发表的文章；肿瘤学会给出的建议；以及可通过网络获得的内容（最后更新于2008年8月9日，PubMed最后更新于2008年10月17日）。将所收集的信息汇编，交由每位临床专家根据自己的经验对这些处理方法进行独立评估。评估以问卷的形式进行，共60页，约包含450项处理建议。为了避免评估中的偏倚，我们隐去了所有处理建议的来源。问卷中对每一项处理建议的态度从“强烈同意”至“完全不同意”共分为4个等级。此外还包括两个开放性的模块，分别供专家进行总评及根据自己的经验给出具体的处理措施。
共有12未专家参与了独立评估，每位专家均有至少30例的临床治疗经验（截至2008年11月26日）。得到至少70专家认可的处理方法即为专家共识，文中予以详述。
结果
高血压
定义及症状
作为VEGF或VEGFR抑制剂的所产生的类反应，高血压是VEGF或VEGFR抑制剂最常见的毒副反应之一。研究舒尼替尼作为一线治疗的关键临床试验报道了24的高血压发生率，其中3级和4级高血压占8。升高的血压可在用药间歇的2周时间内恢复正常，用药后复现。对于原本就有高血压的病人来讲，血压可能会进一步升高，需要更强的降压治疗。舒尼替尼导致高血压的机制尚不完全清楚。有研究表明，抑制VEGFR的同时导致血管中一氧化氮减少，进而导致高血压。新近的一篇研究RCC病人心血管事件的回顾性文章报道了病人心电图的变化及心律失常。此外，还有学者发现心肌细胞会受到直接的损伤，进一步加重高血压对心肌造成的损伤。因此有学者建议在服用舒尼替尼之前进行强制性血压监测，但监测频率并未明确指定。有的学者建议密切监测血压，甚至每日监测。目前尚无最理想的降压策略，病人的降压用药通常由当地医生处方。
预防与辅助控制血压方法
超过90的专家都赞同患者进行动态血压测量及高血压相关症状、体征的评价。血压监测应当从用药前就开始，贯穿整个治疗过程。有一些辅助方法可为控制血压带来益处，包括规律运动、控制体重及低盐饮食；此外，超过80的专家赞同减少饮酒量。
表1 美国国立癌症研究所制定的通用不良反应术语标准（CTCAE）之高血压分级
严重程度分级
高血压
Ⅰ
舒张压升高超过20 mmHg，或血压＞150/100 mmHg而之前血压正常；无症状，暂时性（＜24h）；无需处理
Ⅱ
舒张压升高超过20 mmHg，或血压＞150/100 mmHg而之前血压正常；重复出现，或持续（＞24h），或伴有症状；可能需要单药治疗
Ⅲ
需要使用不止一种降压药物，或需要比之前更强的降压治疗
Ⅳ
危及生命（如，高血压危象）
药物治疗
原则上讲，血压明显升高时，应当根据当地的相关指南及早进行干预。在舒尼替尼治疗开始前，就应当将已存在的高血压控制在正常水平（专家认同度＞90）。
高血压达到2级水平时就应当开始降压治疗，在舒尼替尼服药的间歇期（2周）内，降压药物应当停止使用或减量（专家高度认同）。若发生未能有效控制的3级高血压或未处理的严重高血压，舒尼替尼用药应当暂时停止，直到血压控制满意为止（专家认同度＞90）。
降压药物的选择可遵循国家相关指南，并参考病人的心血管事件风险而定（专家认同度＞90）。轻度高血压使用单药控制即可，重度或单药控制不佳的高血压则应当联合用药（专家认同度＞90）。
选择降压药时应当注意其是否影响肝酶CYP3A4及QT间期（专家认同度＞90）。若使用影响CYP3A4的降压药，则应当相应调整舒尼替尼的剂量（专家认同度80 - 90），如：使用CYP3A4抑制剂，则将舒尼替尼剂量减少至37.5mg。
乏力
定义及症状
乏力泛指劳累、疲倦或体力下降等一系列不适感，常与肿瘤、内分泌疾病、全身疾病及肿瘤的治疗相关。此外，精神与生理上的不良应激亦可导致乏力症状。临床表现并不能预示乏力的根本原因。临床试验报道，舒尼替尼导致65.2-73.0的患者出现乏力，其中3级、4级乏力各占14.4-17.5和0.2-1.1【15】。导致乏力的其他一些因素亦不容忽视，因为出现了乏力可能就预示着需要进行干预了，如甲状腺功能减退。
预防及辅助措施
对于接受舒尼替尼治疗的患者，全面了解其基本信息并评估其乏力的根本原因，是非常关键的。患者应当对自身乏力状况作出评估并积极寻找其原因，如：甲减，贫血，精神抑郁，营养不良，不良应激，睡眠障碍，活动水平，疼痛，联合用药，等（专家认同度＞90）。患者可每日记录自己乏力的状况，这样有利于监测严重乏力的出现（专家认同度70-80）。在治疗刚开始的几个周期内，医务人员应当为患者提供密切的帮助和支持，尤其需要向患者强调及时向医生咨询如何应对乏力及保持治疗的积极性（专家认同度＞90）。医生应当使患者充分了解乏力的不同严重程度，以及针对不同原因引起的乏力应如何处理。大体上，建议向患者发放相关读物来指导如何调整日常活动，以达到节省体力的目的。
有很多方法可以使病人在日常活动中保持活力（专家认同度＞90），包括保持正常的社交和体力活动，并且规律作息。适度的活动应当以个人的身体条件为基础，不可过分活动以致显着的疲倦，甚至对全天的活动产生影响；体重应当作为常规监测的项目。分散注意力的方法（如，阅读）是有益的，而在白天进行短时间睡眠作用并不大（专家认同度80-90）。
表2 CTCAE乏力分级
严重程度分级
副反应
剂量调整
Ⅰ
轻度乏力
无需调整
Ⅱ
中度乏力，部分日常活动受限
无需调整
Ⅲ
重度乏力，明显妨碍日常活动
减量或停药；由较低剂量重启治疗
Ⅳ
危及生命（如，高血压危象）
减量或停药；由较低剂量重启治疗
药物治疗
若乏力继发于甲状腺功能减退、抑郁、贫血或疼痛等明确原因，则应当用药治疗这些相关疾病（专家认同度＞90）。
舒尼替尼剂量调整
大体上讲，若舒尼替尼降低了病人的生活质量，则应考虑减量（专家认同度＞90）（见表2）。
口腔不良反应
定义与症状
舒尼替尼导致的口腔不良反应是多种多样的，包括口炎、粘膜炎、粘膜敏高敏感性、口腔溃疡、唇炎以及味觉改变。很多情况下患者出现口腔功能障碍，而并不伴有明确的病灶，在2周的治疗间歇期症状亦可自行消失。
预防及辅助措施
口腔病变是舒尼替尼所致最常见不良反应之一，为此人们常采取多种预防性的措施，如粘膜保护、轻柔的口腔护理，然而这些措施容易导致感染并发症，需要严密监测（专家认同度＞90）。不过，同意进行口腔冲洗液细菌检测的专家只有80-90。
为了减少口腔副反应，患者饮食中应当尽量避免刺激性的食物或饮料（专家认同度＞90），如：辛辣食物，过烫或过凉的食物或饮料，干硬食物。此外，还应当注意保护嘴唇（专家认同度＞90）。当味觉发生改变时，患者可尝试将食物与美味的体验联系在一起，这样会有益处（专家认同度＞90）。患者若受口中金属味道或苦味的困扰，最简单的做法就是口含糖块或嚼无糖薄荷味口香糖（专家认同度＞90），亦可咨询营养师（专家认同度70-80）。
泛醇含片或软膏（专家认同度＞90）可用于口腔黏膜保护，当然口腔卫生也是至关重要的（专家认同度＞90）。牙齿护理有助于减轻口腔黏膜不适，应当用非常柔软的牙刷进行轻柔、精细的牙齿护理，同时不应使用含有酒精的漱口水（专家认同度80-90）或含有过氧化物的牙膏（专家认同度70-80）。如果有可能，尽量不要戴假牙（专家认同度80-90）。
药物治疗
口腔问题一出现就应当及早干预，如表面麻醉，甾体类药物，或抗感染治疗。局部止痛可用利多卡因胶剂（专家认同度＞90），优于一些配方冲洗液。甾体类药物亦可局部使用（专家认同度70-80），与泛醇类药物联合使用则更好（专家认同度＞90）。若有感染证据，则推荐局部使用抗生素（专家认同度＞90）。值得注意的是，系统性抗真菌治疗涉及药物交互反应，专家认同度稍低（80-90）。
口腔副反应导致的舒尼替尼减量或停药较少见，除非症状十分明显（专家认同度80-90）或影响进食（专家认同度＞90）。
表3 CTCAE之口炎分级
严重程度分级
副反应
功能
Ⅰ
口腔红斑
症状轻微，饮食正常
Ⅱ
斑片状溃疡或假膜
症状明显，可进软质饮食
Ⅲ
溃疡或假膜融合，轻微损伤即导致出血
症状明显，无法进食或饮水
Ⅳ
组织坏死，明显的自发出血，危及生命
危及生命
腹泻
定义及症状
腹泻亦是舒尼替尼所致常见并发症（42.5-59.9），大多数为轻度至中度，但严重程度可随治疗时间的延长而增加。腹泻的表现因人而异，并无固定的模式。腹泻的CTCAE分级如表4所示。
预防及辅助性措施
对于腹泻，应当及早发现、及早治疗，这就需要病人的配合，注意自己排便习惯的改变，并积极寻找其他可能导致腹泻的原因（专家认同度＞90）。防止腹泻加重是十分重要的，可建议病人每日少量多次进餐（专家认同度＞90）。饮食中应当有足够的液体入量，并避免辛辣（专家认同度＞90）。推荐的食物包括：香蕉、成熟的苹果、土司面包或土豆；不推荐食用辛辣、高脂肪、产气或油炸的食物，不宜大量吃水果或饮大量果汁（专家认同度＞90）。不应服用泻药（专家认同度＞90），宜避免高渗性的饮食添加剂（专家认同度70-80），饮水温度宜接近常温（专家认同度70-80）。对于轻度的腹泻，补充电解质是适当的（专家认同度80-90），严重腹泻时可静脉补水及电解质（专家认同度＞90）。
药物治疗
腹泻宜尽早治疗，可用路苯哌酰胺（易蒙停）等药物（专家认同度＞90）。1至2级腹泻无需调整舒尼替尼剂量（专家认同度80-90），3至4级腹泻则需减量（专家认同度＞90）。
表4 CTCAE之腹泻分级
严重程度分级
副反应
对舒尼替尼治疗的影响
Ⅰ
每日排便次数增加＜4次；肠道造瘘排出量轻度增加
无需调整
Ⅱ
每日排便次数增加4-6次；补液时间＜24小时；肠道造瘘排出量中度增加；不影响日常活动
无需调整
Ⅲ
每日排便次数增加≥7次；静脉补液时间≥24小时；需住院；肠道造瘘排出量显着增加；影响日常活动
中断治疗，考虑减量；必要时静脉补液
Ⅳ
危及生命的事件
中断治疗，考虑减量；必要时静脉补液
恶心呕吐
定义，分类与发生率
舒尼替尼可导致出现上消化道症状，如食欲下降，非特异性上腹痛或恶心呕吐。恶心呕吐常出现在治疗初始，是可控制的。表5所示为美国国立癌症研究所（NCI）制定的腹泻分级。根据已有文献报道，舒尼替尼所致不同程度恶心症状的概率为36.6-53.3，其中Ⅲ级占3.4-3.5。呕吐出现的概率为32.7，其中Ⅲ级占1.6-3.1。
预防与药物治疗
根据目前已有的研究及专家建议，应进食温和无刺激性的饮食，一旦出现消化道症状就应及时向医生咨询。实际上，不适症状的及早治疗对于舒尼替尼用药的持续性有很重要的意义。温和饮食，要求病人少量多餐，避免饮食过烫、过油腻及过咸（专家认同度＞90）。
根据目前已有的研究及专家建议，应当尽早使用止吐药、抑酸药。止吐药建议用甲氧氯普胺或阿立必利，抑酸药可用质子泵抑制剂，以保护胃粘膜（专家认同度＞90）。
舒尼替尼用药调整
临床研究显示舒尼替尼用药与抗肿瘤作用明显相关。因此，应当尽量避免药物减量或间歇停药（专家认同度＞90），当症状到达3或4级，且控制不佳时，方可考虑减量12.5mg（专家认同度＞90）。
表5 美国国立癌症研究所（NCI）制定的恶心呕吐严重程度分级
严重程度分级
恶心
呕吐
Ⅰ
食欲下降，饮食习惯无改变
内发生1次
Ⅱ
摄入量减少；体重无明显下降，无脱水或营养不良；静脉补液时间＜24小时
小时内发生2-5次；静脉补液时间＜24小时
Ⅲ
营养不良或脱水；静脉营养、补液时间≥24小时
小时内发生≥6次；静脉营养、补液时间≥24小时
Ⅳ
危及生命
危及生命
皮疹及色素脱失
定义，概率及分类
皮疹及色素脱失是舒尼替尼的常见副反应，通常为暂时性出现的可逆性改变。然而这类副反应有碍美观，会对病人的主观感受造成负面影响。舒尼替尼会抑制c-Kit基因，进而影响褪黑激素的产生，导致在治疗开始后3-5周时出现色素脱失。由于舒尼替尼治疗中周期性停药，甚至可以出现十字交叉状的条纹。用药导致的皮肤黄染通常不会影响到巩膜及粘膜，因此不应被误诊为黄疸（专家认同度＞90）。
目前NCI分级系统将该类副反应分为四级：边缘清晰或局限的（级Ⅰ），明显的或分布较广泛的（Ⅱ级），未定型的（Ⅲ/Ⅳ级）。根据药品生产厂家提供的信息，颜色改变的发生率在头发为15.2-18.9，在皮肤为26.5-33.2。发生严重皮疹（Ⅲ级）的病人仅有0.0-0.2。
治疗及病人信息
应当将舒尼替尼所致皮疹及色素脱失的可能性充分告知病人，包括可能出现在头发和皮肤上的具体改变，一旦发生，则各人依据自身情况进行适当的化妆（专家认同度＞90）。还应当告知病人，皮肤黄染并非肝脏受损的表现，而是药物本身的颜色所致。不过，一旦出现黄疸，应排查肝功能（专家认同度＞90）。
手足综合征
定义，概率及分类
所谓手足综合征（HFS）是化疗副反应的一种，酪氨酸激酶抑制剂（主要是舒尼替尼）亦可导致此并发症。手足综合征主要表现为手掌、脚底的痛性皮疹，伴有感觉迟钝。此外，在受到机械牵拉的部位容易出现皮肤过度角化、水肿和脱屑，有时甚至没有皮肤的显着改变。然而，严重的手足综合征有时可导致功能受限，在停药的2周内可有所缓解。
根据严重程度将手足综合征分为三个级别：轻微的皮肤改变和皮炎（Ⅰ级）；显着的皮肤改变（如脱屑）而无痛感或伴有功能受限（Ⅱ级）；溃疡或其他改变共同发生并伴有日常活动功能受限（Ⅲ级）。舒尼替尼所致手足综合征发生率为24.1-26.5，其中严重程度较高的（Ⅲ级）占6.1-8.5。
预防和药物治疗
临床研究和专家提供的防治建议包括系统的病人教育、防治皮肤受机械刺激，以及对皮肤进行精细规律的日常护理。应当把手足综合征的每一种可能表现都充分告知患者，一旦患者发现相应情况，就及早告知医师，及早治疗此外，患者应避免压迫、摩擦等机械刺激，穿柔软舒适的鞋子（甚至是整形外科专用的鞋子），不要经常从事某一项运动（专家认同度＞90）。手足都应避免接触高热或热水，冰袋可以缓解肿胀及疼痛。最后，专家建议使用保湿、含有羊毛脂或尿素成分的护肤品来保护皮肤，过度角化的地方可进行适当的修剪或进行医学护理。
表6手足综合征（HFS）处理建议
治疗
具体说明，用药及程序
早期预防策略
尽早的处理症状，能够预防严重HFS出现。 症状初现时就应当使用软膏，而不应等到症状明显时才用
基本治疗
使用含10尿素成分的油脂软膏或乳液
若发生过角化，则应使用含尿素成分35-40的软膏，可有效的去除角质
抗炎症用药
某些情况下，系统使用抗炎症药物是必要的
抗感染用药
局部真菌感染可外用抗真菌药治疗
镇痛
可口服镇痛药，如布洛芬、扑热息痛
皮疹
皮疹是舒尼替尼常见不良反应，表现为皮肤干燥、红斑样改变（面部和四肢尤为明显），或脂溢性皮炎伴有皮肤松垂。皮疹通常出现于舒尼替尼治疗开始后3-8周，且与过敏难以区分。
根据严重程度将皮疹分为四级：斑疹/丘疹或红斑，无其他症状（Ⅰ级）；皮疹或红斑继而出现局部脱屑及皮损，累及＜50体表面积（Ⅱ级）；广泛的皮疹和脱屑累及＞50体表面积（Ⅲ级）；大疱性鱼鳞病样角化过度（Ⅳ级）。舒尼替尼所致皮疹概率14.5-22.2，严重程度较高的占0.7（Ⅲ/Ⅳ级）。
预防和药物治疗
根据已有的研究和专家建议，为防治皮疹，应当使病人了解该方面的信息，避免日晒，并规律的进行精细的皮肤护理。建议使用具有防紫外线成分的防晒霜（防晒强度在15-30），并戴帽子遮阳（专家认同度80-90）。根据临床经验，建议避免使用具有刺激性的护肤品，皮肤瘙痒时亦不应搔抓。最后，建议患者使用酯性霜剂或软膏来防止浴后皮肤干燥或脱屑。
舒尼替尼剂量调整
临床证据表明舒尼替尼用药与抗肿瘤疗效显着相关。因此，应尽量避免药物反应导致的减量或停药。对于Ⅰ级副反应，通常无须减量或停药（专家认同度＞90）。若患者出现Ⅱ-Ⅳ级副反应，则可考虑暂时停药（12名专家中8人同意，认同度66）。
表7 皮疹的治疗建议
疗法
描述，用药和步骤
基本治疗
含有5-10尿素成分的护肤液
抗炎治疗
甾体类药物，若有瘙痒则可用抗组胺药
大体建议
若症状严重，则建议咨询皮肤科医生
讨论
舒尼替尼治疗过程中，及早发现并治疗并发症对于保证病人的生活质量和用药的连续性都十分重要。落实好应对措施，能够提高TKI类药物治疗的安全性，减少因为副反应处理不当而导致有效的治疗中断的情况。以往给出的建议均基于该领域内专家意见，并无临床对照试验的支持。本文总结了关于如何处理舒尼替尼副反应的已有文献，并组织该方面专家进行评估。我们相信本研究具有相当的代表性，是对德国已有成果的总结，可作为临床工作参考的准则。