抗战胜利后，国共谈判随即展开。1946年，周恩来受中共中央委托，率领代表团由重庆至南京进行针锋相对的谈判斗争。中共中央决定，代表团在南京设立办事处的同时，也在上海设立办事处。周恩来致函国民党政府行政院院长宋子文，要求“在南京拨予房屋两幢，在上海拨予房屋一幢”，以便“筹备办事处”。
抗战胜利后，国民党接收了大量敌伪房产，拨予房产一事其实并不难办，国民党表面假惺惺地说：“所需房屋，请先自物色，侯觅定后，如系敌产，尚未指定用途，可由院饬上海苏浙皖敌伪产业处理局拨租。”然而，实际上却一拖再拖，直至周恩来到南京的前几天，才匆匆拨了梅园新村30号作为中共代表团南京办事处，而上海的房屋则始终没有下落。
其实，周恩来对此并未抱太大希望，在与国民党交涉前就已经派人到上海办理房屋租借。根据周恩来的指示，1946年3、4月间先期到上海的乔冠华、龚澎，通过关系用6根金条租下了马斯南路107号（今思南路73号）的房屋。然而，国民党当局却以谈判地点不在上海为借口，不让中共代表团在沪设立办事处。6月18日，董必武由南京到上海，在了解了这一情况后，说：“不让设立办事处，就称周公馆。”四天以后，即6月22日，马斯南路107号的门牌旁边就挂上了“周公馆”的户名牌，下有一行英文“GEN.CHOUEN—LAI’SRESIDENCE”。 在国共和谈期间，周恩来往返奔波于京沪两地，与上海的各民主党派、无党派人士，文教、工商界爱国人士，及国民党上层进步人士广泛接触。每逢周恩来抵沪，周公馆便宾客盈门，高朋满座。 宋庆龄曾亲临周公馆访问，张澜、沈钧儒、马叙伦、马寅初、谭平山、柳亚子、黄炎培、章伯钧、罗隆基、章乃器、陶行知、周建人、梁漱溟、许广平、沙千里、史良、包达三等爱国民主人士，也经常或有时在周公馆里看到。
周恩来也很重视文化界的工作。许多作家、艺术家和电影戏剧演员也经常应邀来座谈，其中有田汉、阳翰笙、胡风、夏衍、于伶、黄佐临、刘厚生等，还有电影明星白杨、秦怡、张瑞芳、丹尼等。
此外，加拿大和平人士文幼章是周公馆的老朋友。他在周公馆里，他象在家里一样，和周恩来谈论形势，和家康等人谈论事务，还帮助年轻同志润饰英文稿。美国女记者、女作家安娜·路易斯·斯特朗在前往延安之前，周恩来也曾在上海周公馆里会见她。 “周公馆”附近的名人故居：孙中山故居——香山路7号、张学良公馆——皋兰路1号、梅兰芳旧居——思南路87号、柳亚子旧居——复兴中路517号、刘海粟故居——复兴中路512号。
