1852年，太平军相继占领汉阳和汉口。次年攻克武昌城，为太平军攻占的首座省城。 1858年，《天津条约》增辟11个通商口岸，包括汉口。1861年3月，汉口正式开埠。在老汉口镇的下游沿岸先后开辟了英、德、俄、法、日五国租界，汉口由传统商业市镇向近代都会转型。成为长江沿岸最早的三个通商口岸（镇江、九江、汉口）之一。汉口的对外贸易几乎可以与上海并驾齐驱。 1864年，为防捻军南下，修筑汉口城堡，上起硚口，下到一元路，称作后城。 1889年，张之洞担任湖广总督。在其主政期间，大力推行洋务运动，特别是兴建汉阳铁厂、湖北枪炮厂，刺激了武汉近代工业兴起和城市商品经济的发展。张之洞在鄂期间，主持修建了卢汉铁路，兴办教育，创建了两湖书院等新式学堂。 1899年，将汉水以北的汉口地区（北至摄口，西至硚口）设为夏口厅。 1905年，为解除汉口后湖水患，张之洞修筑后湖长堤，建成后堤内干涸土地10万亩。所以后湖长堤被称作“张公堤”，该堤对起初狭小的汉口提供了广阔的扩建面积，有着不可磨灭的功绩。1907年，张之洞将后城城墙拆除，修建了上起硚口、下至江汉路的后城马路，成为汉口首条近代马路，是中山大道的前身。 甲午战争后，中国开展实业救国运动。1906年，宋炜臣等人在汉口创立了“暨济水电股份有限公司”，是当时中国最大的民营公用水电企业。1909年，该公司为调节供水修建了汉口水塔，成为当时武汉最高的建筑。 在清末日本驻汉总领事水野幸吉所著的《汉口—中央支那事情（1908年）》中，对汉口的崛起倍加赞誉：“与武昌、汉阳鼎立之汉口者，贸易年额一亿三千万两，夙超天津，近凌广东，今也位于清国要港之二，将近而摩上海之垒，使观察者艳称为东方之芝加哥”。从此“东方芝加哥”成为人们对武汉的流行印象。20世纪初叶的10年间，汉口的对外贸易总额始终占全国外贸总额的10％左右，成为中国第二大对外通商口岸。
1918年，美国《竖琴》杂志刊载了魏尔·瓦尔特的文章《中国的芝加哥》。该文赞道：“汉口在全国商品市场上所处的地位，可与芝加哥在美国的地位媲美”。 1922年，江岸火车站为京汉铁路大罢工总指挥部，2月7日二七大罢工遭残酷镇 革命先行者—孙中山立像
压，全国工人运动转入低潮。 1926年10月，北伐军攻占武汉三镇，划武昌县城区为武昌市作为湖北省会，改夏口县为‘汉口特别市’直属于国民政府，并辖汉阳县城。 1927年元旦，国民政府自广州迁都武汉。1月5日，数十万群众冲击了汉口英租界，2月19日，国民政府正式收回该租界。4月18日，武汉市政府成立，武昌市与汉口特别市（含汉阳县城）合并为‘京兆区’作为首都，成立武汉特别市。故武汉建市历史仅83年。四一二反革命政变发生后，中国共产党第五次全国代表大会于武汉召开。7月15日，汪精卫在武汉发动七一五反革命政变，8月7日中国共产党八七会议在汉口召开，决定中国共产党今后将采取武装暴动的方式来反对国民党反动派统治。 1931年夏，长江中游发生特大洪水，武汉市区被淹达百日之久，仅市区就死亡3619人。 1938年6月至10月间，中日双方投入百万兵力，进行长达数月的武汉会战。10月25日，武汉沦陷。
1949年5月15日，国民党华中军政长官公署长官白崇禧乘飞机逃离武汉。16日中国人民解放军第四野战军进入汉口市区，次日进入武昌市区和汉阳县，武汉三镇解放。22日中国共产党成立武汉市军事管制委员会。24日武汉市人民政府成立，次日中共武汉市委员会成立，暂由中央直辖，成为中华人民共和国历史上设立的首个直辖市。
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