《生化危机：安布雷拉历代记》将会以以下故事为基础：《生化危机0》的“黄道特急事件”、《生化危机》的“洋馆事件发生”以及《生化危机3》的“浣熊市坏灭”，并且新增“雨伞公司崩坏”章节。整个故事以威斯克作为重要人物，带出系列作中安布雷拉公司的一切，包括秘密制作“T病毒”至公司倒闭的情节等。 “黄道特急事件” 《生化危机0》的内容，故事发生于1998年7月，女主角瑞贝卡是“S.T.A.R.S.”Bravo队成员，前往调查有关洋馆命案。其间发现一间在森林停驶的列车，遇上了男主角比利，并且发现一名神秘男子。 “洋馆事件发生” 《生化危机》的内容，故事发生于1998年7月，女主角吉儿及克里斯同属“S.T.A.R.S.”Alpha队成员，前往洋馆调查有关Bravo队失踪。 “浣熊市坏灭” 《生化危机3》的内容，故事发生于1998年9月，女主角吉儿离开了“S.T.A.R.S.”，独自调查有关雨伞公司的一切，巧遇属于U.B.C.S.的男主角卡洛斯，同时受到生物武器追踪者追杀。 “雨伞公司崩坏” 《生化危机：安布雷拉历代记》新增的内容，故事发生于《生化危机3》后、《生化危机4》前，主要讲述安布雷拉公司股价下跌至倒闭的情节。
游戏中玩家将扮演大家熟悉的两名主角克莱尔与克里斯，并在由安布雷拉公司干部安休弗德·阿尔弗雷特所支配的海外孤岛上奋力求生。本作故事描述克莱尔为了找寻下落不明的哥哥克里斯，克莱尔在进入安布雷拉公司欧洲分布据点的巴黎研究所调查时遭逮捕并被送到这座孤岛。就在克莱尔要设法逃出孤岛的同时，岛上却突然发生某项异变。由于神秘组织将生物兵器送入岛中，因此使岛上的设施陷入近乎完全毁灭的巨大混乱。另外在本作中，之前生死成谜的威斯克也会在游戏中登场
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