秦代为羌人故地，两汉、三国为西平郡辖地。
东晋十六国时，先后属前凉、后凉、南凉、北凉五国属地。
南北朝时为鲜卑族吐谷浑人牧地。隋、唐属鄯州辖地，后被吐蕃占领。
宋时为凉州吐蕃六谷部、西夏、河湟吐蕃唃厮啰等地方政权和宋王朝交替统治。
元代为章吉附马封地，属西宁州管辖。随同蒙古军队东来的部分西域亲军，屯耕牧养留居门源。
明朝洪武六年（公元1373年），马步驻军实行上马为军、下马从耕，开始从事种植业生产。明末为蒙古族麦力干牧地。
清雍正二年（公元1724年），清军平定罗卜藏丹津反清事件后，置大通卫。次年筑大通城（今门源县城）。
乾隆九年（公元1744年），移大通卫于今大通有到城关镇。
乾隆二十六年（公元1761年），改卫为县，门源系大通县属红山、永安两堡。
民国十八年（公元1929年），由大通县划出北大通的红山堡、永安堡和祁连八宝、阿力克一带，西宁县划出仙米寺、珠固寺属一带地方，设置门源县，属青海省管辖。
1949年9月10日，门源解放，9月16日，成立门源县人民政府。
1953年12月19日，建立民族区域自治政权----门源回族自治区。
1955年6月改名为门源回族自治县。
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