七月秋，曹操亲领大军十余万南下荆州，用王夫之在《读通鉴论》中的话来说是“乘破袁绍之势以下荆、吴”。企图一举消灭刘表和江东的孙权，统一天下。正当曹操疾趋宛、叶之时，八月间刘表病逝。九月，其次子刘琮在新野（今属河南省）不战而降于曹军。荆州水军数以千计的蒙冲、斗舰，悉归曹操所有，至此曹军水战实力大增。依附刘表屯兵樊城（今湖北襄樊）的刘备，闻讯后率部南撤。
赤壁之战是中国历史上著名的以弱胜强的战争之一。公元208年（汉献帝建安十三年）曹操率领水陆大军，号称百万，发起荆州战役，然后讨伐孙权。孙权和刘备组成联军，由周瑜指挥，在长江赤壁(今湖北赤壁市西北，一说今嘉鱼东北)一带大破曹军，从此奠定了三国鼎立格局。赤壁之战是第一次在长江流域进行的大规模江河作战，也是孙、曹、刘各家都派出主力参加的唯一的战事。
曹操大败後从此天下三分。