夏商属梁州地，周属巴子国，秦属巴郡朐忍县。东汉建安二十一年（216年），刘备分朐忍地置羊渠县，治城今长滩，为万州建县之始。蜀汉建兴八年（230），省羊渠置南浦县，治城迁至今万州区南岸。西魏废帝二年（553），改南浦为鱼泉县，徙治江北（今万州区环城路）。北周时期（557－584），先改鱼泉县为安乡县，为信州和万川郡治。隋初废万川郡，开皇十八年（598），改安乡县为南浦县。大业三年（607），废信州置巴东郡，南浦县属巴东郡。
唐武德二年（619）置南浦州，领南浦、武宁、梁山三县；八年州废，九年复置，改南浦州为浦州。贞观八年（634）改浦州为万州，天宝元年（742）改万州为南浦郡，乾元元年（758）复为万州，仍治南浦县。宋万州先隶川峡路，后属夔州路，开宝三年，以梁山为军，领南浦，武宁二县。元世祖至元二十年（1283），省南浦县入万州，领武宁一县。明洪武四年（1317），并武宁县入万州，六年（1373）降万州为万县，属夔州府。民国初隶川东道，后改东川道，十七年（1928）置万县市，二十四年（1935）设万县专区，治万县市，辖万县（驻沙河镇）、开县、城口、巫溪、云阳、奉节、巫山、忠县、石砫等9县。
1950年设万县专区，属川东行署区。万县专署驻万县市，辖万县（驻沙河镇）、开县、城口、巫溪、云阳、奉节、巫山、忠县等8县。1952年万县专区属四川省领导。原由川东行署直辖的万县市划归万县专署领导。辖1市、8县。1953年万县市改为省辖市，委托万县专署代管。原大竹专区所属梁平县划入万县专区。辖1市、9县。1970年万县专区改称万县地区，地区驻万县市。辖万县市及万县（驻沙河镇）、开县、城口、巫溪、巫山、奉节、云阳、忠县、梁平等9县。
1992年12月11日，国务院批准（国函[1992]194号）：撤销万县地区、万县市、万县，设立万县市（地级），辖原万县地区的开县、忠县、梁平、云阳、奉节、巫山、巫溪、城口8个县，全市幅员面积为29485平方公里。万县市新设立3个市辖区：龙宝区、天城区、五桥区。龙宝区辖龙宝镇、武陵镇、19个乡、3个街道办事处，区人民政府驻龙宝镇；天城区辖天城乡等31个乡、3个镇、1个街道办事处，区人民政府驻天城乡；五桥区辖五桥镇等5个镇、43个乡，区人民政府驻五桥镇。万县市人民政府驻龙宝区的高笋塘。
1997年12月20日，中共中央办公厅、国务院办公厅批复，撤销万县市及其所辖的龙宝区、天城区、五桥区，设立重庆市万县移民开发区和重庆市万县区，龙宝区、天城区、五桥区改为龙宝管理委员会、天城管理委员会、五桥管理委员会。万县区辖龙宝、天城、五桥三个管理委员会。万县移民开发区受重庆市委、市政府的委托，代管开县、忠县、云阳县、奉节县、巫山县、巫溪县。
1998年5月22日经中共中央办公厅、国务院办公厅批准（国函[1998]37号），将重庆市万县区更名为万州区，万县移民开发区更名为万州移民开发区。万州区辖龙宝管委会、五桥管委会、天城管委会。
2000年6月25日，中共中央办公厅、国务院办公厅批准，撤销重庆市万州移民开发区，原万州移民开发区代管的奉节县、开县、云阳县、忠县、巫溪县和巫山县由重庆市直辖。龙宝管委会、五桥管委会、天城管委会更名为龙宝移民开发区、五桥移民开发区、天城移民开发区，由万州区管辖，共32镇、45个乡、14个街道办事处、1277个居委会、村委会。2004年万州对镇乡（街道）区划作了调整，由原来的92个镇、乡、街道减少到53个；2005年4月，重庆市委、市政府决定撤销龙宝、天城、五桥移民开发区，由万州区直接管理镇乡、街道，辖14个乡、28个镇、11个街道办事处。
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