铁西区建制于1938年1月1日，因位于长大铁路西侧而得名。
1931年“九·一八”事变后，日本侵略者占领了沈阳。成立了伪奉天市政公署，当时铁路以西除附属地外仍属沈阳县。
1932年11月伪奉天都市计划准备委员会成立，并计划将沈阳县所辖的东起南满铁路（现长大）、西到大则官屯（现卫工街），南至浑河、北到皇姑屯（现沈山铁路）定为西工业区（非行政区）。
1934年6月《西工业区平面图》制成。当时的规划是东起安福街（现第二纺织厂西侧马路）西至嘉应街（现兴华大街），南起南五马路（现建设大路），北至中央路（现北三马路），在这个范围内有46家工厂确定了位置筹备兴建，这是铁西早期的建设规模。同年11月将沈阳县揽军屯一带划入市区。
1935年3月，由日本在中国进行殖民统治的代表满洲铁路株式会社与伪奉天市公署共同出资，设立“奉天工业土地股份有限公司”，后移交市公署，改为“奉天铁西工业土地管理处”，负责西工业区规划建设和土地征购。工业土地股份有限公司强行购买农民的土地并全面实施其规划。揽军屯三千户居民被强迁到五马路以南的兴顺、齐贤、景星一带，这是铁西区历史上的一次大搬迁。当时铁西工业区的规划是以南五马路（现建设大路）为界，以南是生活区和商业区，以北是工厂区。铁西区的城市规划和配套服务设施建设都是为工业生产服务的。
1937年9月1日，伪奉天市公署发布公告：奉天市划为11个行政区，有沈阳、大和、铁西、大东、东陵、沈海、浑河、永信、于洪、北陵、皇姑。铁西区辖范围是东起安福街（现第二纺织机械厂西墙外小马路），南至辽中路（现沈辽中路），西至寿同街（现卫工明渠）北至奉山铁路（现沈山铁路）。
1938年1月1日，奉天市政公署公布条例，成立了铁西区公署，这是铁西区建置的开始。下辖齐贤、兴顺、景星、中央、应昌、兴工、嘉工、劝工八个分区。
日本侵略者为了达到长期占领的目的，签定了“日满两国政府协定”，在这个协定下，日本国内以大阪地区为主的一些财团资本家如三井、三菱、住友、大仓等系来铁西建厂或设分支机构，把铁西工业区称为“大阪系资本的别动队”。日本财团在铁西大量建厂，掠夺中国的资源，同时日本关东军还利用一批工厂进行军工生产，为侵略战争服务。到1938年铁西区的扩建基本完成。
1938年1月1日，伪满奉天市公署实施了区条例，由于地处铁路西侧，故正式命名为铁西区。 1948年11月2日，沈阳宣告解放，铁西工业区真正回到了人民的怀抱。
“一五”期间，沈阳作为一个以机械制造业为主的工业城市，成为新中国建设的重点，企业高度集中的铁西区是重中之重。苏联援建的156项国家重点工程中有3项在铁西。投资超过百万进行企业改造的40多个，新建大中型企业12个。
1951年5月1日，凝结着沈阳工人阶级心血和智慧、饱含铁西工人爱国深情的第一枚金属国徽悬挂在天安门城楼上。
1952年9月23日，工人村开始建设，共建有5个建筑群72幢三层砖混楼房，建筑面积99012平方米，工人村建成后，成为当时全国最大的工人居住区，在全国率先引领了“楼上楼下，电灯电话”的现代住宅潮流。
1984年铁西作为一个计划经济典型特征最为突出的老工业区，在改革企业管理机制上开始了探索和尝试，推行了经济责任制、经营责任制、厂长负责制、目标责任制等等，并从1986年开始全面推行经营承包责任制。 2002年6月18日，沈阳市委、市政府做出重大决策，决定铁西区与沈阳经济技术开发区合署办公，成立铁西新区。
2007年6月9日，铁西区被国家发改委、国务院振兴东北办授予“老工业基地调整改造暨装备制造业发展示范区”称号，同年，铁西区与细河经济区重组，诞生总面积484平方公里的“大铁西”。
2008年12月，先后被授予“全国改革开放30年十八个典型地区之一”和“2008联合国全球宜居城区示范奖”称号。
2012年8月31日，随着沈阳化工股份有限公司在沈阳经济技术开发区化学工业园的新厂区开工建设，铁西老城区内最后一座大型工业企业迁出，铁西“东搬西建”任务画上了圆满的句号。
