前119年(元狩四年),张骞被任命为中郎将,率领副使、随从三百多人,每人备马两匹,共携带价值百万的丝绸、宝玉及特产,驱赶着上万头牛羊,从长安出发,浩浩荡荡,向西域进发。这是一个规模庞大、规格高级的外交使团,又是一个大规模的贸易商队。由于河西走廊已在汉控制之下,他们顺利到达了乌孙,但其时乌孙国王廷内部正为王位继承问题闹得矛盾重重,剑拔弩张,无意东顾。大臣们也因为新居水草肥美,物产丰饶,又不了解汉的强盛,无心东迁。乌孙王只是表示愿意和汉建立友好关系,建立联盟。但共击匈奴的决策却迟迟不定。于是,张骞分遣十几名副使,各带人马礼物,分别出使大宛、康居、月氏、大夏及安息、身毒等国,建立广泛的外交联系和贸易关系。
公元前115年(元鼎二年),张骞返回汉朝。启程时,乌孙王特派了翻译、向导和几十名使者一路护送,并带几十匹良马作礼物回报。
张骞劳苦功高,拜为大行令(管理各民族事务和外交的最高长官),位列九卿。前114年(元鼎三年),张骞终因长年奔波,积劳成疾,病逝于长安。
张骞开创了汉朝同西域各国的外交事业,丝绸之路作为东西方友谊的纽带,在他死后仍在延伸,东西方的人们永远都会记住这个勇敢的开路人!