前119年(元狩四年)，张骞被任命为中郎将，率领副使、随从三百多人，每人备马两匹，共携带价值百万的丝绸、宝玉及特产，驱赶着上万头牛羊，从长安出发，浩浩荡荡，向西域进发。这是一个规模庞大、规格高级的外交使团，又是一个大规模的贸易商队。由于河西走廊已在汉控制之下，他们顺利到达了乌孙，但其时乌孙国王廷内部正为王位继承问题闹得矛盾重重，剑拔弩张，无意东顾。大臣们也因为新居水草肥美，物产丰饶，又不了解汉的强盛，无心东迁。乌孙王只是表示愿意和汉建立友好关系，建立联盟。但共击匈奴的决策却迟迟不定。于是，张骞分遣十几名副使，各带人马礼物，分别出使大宛、康居、月氏、大夏及安息、身毒等国，建立广泛的外交联系和贸易关系。
公元前115年(元鼎二年)，张骞返回汉朝。启程时，乌孙王特派了翻译、向导和几十名使者一路护送，并带几十匹良马作礼物回报。
张骞劳苦功高，拜为大行令(管理各民族事务和外交的最高长官)，位列九卿。前114年(元鼎三年)，张骞终因长年奔波，积劳成疾，病逝于长安。
张骞开创了汉朝同西域各国的外交事业，丝绸之路作为东西方友谊的纽带，在他死后仍在延伸，东西方的人们永远都会记住这个勇敢的开路人！