在开皇九年正月初一，韩擒虎利用陈军庆祝新年疏于防守的时机，率领500精锐士兵从庐江的横江口趁夜渡过长江。他们迅速占领了陈的沿江要塞采石，随后命令主力部队过江，直逼建康。初四，陈后主发现形势不妙，紧急调动军队，任命萧摩诃、樊毅、鲁广达为都督，并派遣樊猛率水军防守白下，以及皋文奏驻守南豫州。
正月初七，韩擒虎进攻姑苏，仅用半天就攻克。陈军因畏惧韩擒虎的勇猛，樊巡、鲁世真、田瑞等将领相继投降，江南百姓纷纷前来拜见。隋文帝闻讯大喜，为表彰韩擒虎，设宴款待群臣。陈后主放弃险要地区，命令军队集中在都城内外。十五日，任忠率军从吴兴增援，驻守朱雀门。十七日，贺若弼军占据钟山，韩擒虎与杜彦会合步骑两万，屯于新林。宇文述率军三万过江，占领石头，形成对建康的包围。
面对隋军攻势，陈后主未能采纳任忠等将领的建议，导致建康附近陈军无所作为。二十日，陈军仓促应战，败局已定。韩擒虎率精骑500人直扑建康，任忠在石子冈投降，陈后主的守军在任忠投降的影响下纷纷溃散。韩擒虎顺利占领建康，俘虏了陈后主，陈朝灭亡。贺若弼军随后也入城。二十二日，杨广抵达建康，招降上游将领。二十九日，隋文帝下令安抚陈朝各州郡。吴州等地的守将拒降被平定，岭南诸郡在冼夫人的领导下坚守，后在隋朝安抚下归附。至此，隋朝结束了长期的分裂局面，完成了统一大业。
开皇十二年十一月十七日，韩擒虎因年仅五十五岁离世，他的功绩被载入史册。
韩擒虎（公元538—公元592年12月26日），原名擒豹，字子通，河南东垣（今河南新安县东）人，隋朝名将。韩雄子。容仪魁伟，有胆略，好读书。仕北周，袭父爵，以军功迁和州刺史。入隋，文帝欲图江南，特拜擒虎为庐州总管，委以平陈之任。伐陈为先锋，直捣金陵，执陈后主。进位上柱国，封寿光县公，终凉州刺史。