大明王朝1566有一个副标题：嘉靖与海瑞（顺便提一下1566年是嘉靖皇帝离世的一年）。所以全剧有两个核心人物，一个嘉靖，一个海瑞，全剧围绕这两个人来展开故事。具体的故事包括：浙江改稻为桑等。
嘉靖帝英明苛察，严以驭官，宽以治民，可以称得上一代仁君，不过二十年不上朝，任用奸佞，妄杀忠良，宠好道教，信任方士。
海瑞清廉刚正，且有勇有谋，忠于君父，体恤百姓。以一篇直言天下第一疏与嘉靖“开战”。
围绕这二人的故事还涉及了其它一大批人，也刻画得有血有肉，正面的如胡宗宪、徐阶，反面的如严嵩父子，复杂人物如杨金水、沈一石等。个人最喜欢的是胡宗宪。