卵巢癌靶向治疗现状与展望
山东大学齐鲁医院（济南 250012） 宋坤 孔北华
卵巢癌在女性生殖系统恶性肿瘤中预后最差，目前其标准治疗为肿瘤细胞减灭术及术后铂类为基础的联合化疗。手术作为卵巢癌治疗的主要模式，几十年来未有大的发展；化疗是卵巢癌最重要的辅助治疗方式，新的化疗制剂不断涌现，最新的化疗药物包括Yondelis，Canfosfamide以及Epothilones等正处于Ⅲ期临床试验中，显现出良好的治疗前景。山东大学齐鲁医院妇科宋坤
除了手术和化疗外，生物治疗（Biotherapy）被认为是可望治愈卵巢癌的最终方式。随着分子生物学的发展，肿瘤发生发展过程的分子机制不断被阐明，越来越多的恶性肿瘤治疗靶点得以涌现。以肿瘤细胞中特有的结构、功能区域、分子基团、生物酶以及信号转导通路为治疗位点，通过调节或阻断这些分子功能达到治疗目的的靶向治疗药物已经问世，可以实现针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗，即分子靶向治疗（molecularly targeted therapy），相应的药物称为分子靶向制剂（molecularly targeted agents）。分子靶向制剂亦被称为非细胞毒性药物，具有非细胞毒性和靶向性的特点，主要对肿瘤细胞起调节作用和稳定性作用，对正常细胞无毒性，从而可以避免化疗毒副反应[1]。随着“转化医学”概念的提出，许多分子靶向制剂从实验室走向临床，近年来ASCO年会上最重要的发展趋势在于肿瘤分子生物学技术产品大面积进入临床研究，其中分子靶向制剂临床研究更是引人瞩目，肿瘤治疗有望进入新的里程碑时代。
肿瘤分子靶向治疗的靶点主要包括肿瘤细胞表面受体，参与血管形成、信号转导、凋亡、细胞周期调节等过程中的分子，以及癌基因、抑癌基因等。分子靶向制剂主要分为两类：单克隆抗体和小分子化合物。下面就卵巢癌分子靶向制剂最新研究进展作一综述。
一、ErbB受体家族抑制剂
与卵巢癌相关的ErbB受体主要为ErbB1(表皮生长因子受体，EGFR)和ErbB2（Her2/neu），其中以EGFR抑制剂临床应用最广。
1、Gefitinib (吉非替尼，ZD1839)，又名Iressa(易瑞沙),是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物。Ⅱ期临床研究表明单剂Gefitinib治疗复发性卵巢癌（recurrent ovarian cancer，ROC）有效率为4％，对EGFR阳性患者有效率为9％，EGFR阳性与无进展生存期（PFS）正相关，治疗毒副反应可耐受但疗效有限[2]。另有报道Gefitinib联合化疗（拓扑替康）对铂类耐药型EGFR阳性的ROC治疗有效率36.4％，且毒副反应轻微；Gefitinib联合他莫西芬对难治型和耐药型ROC无效[3,4]。目前尚无关于Gefitinib的Ⅲ期临床研究报道。
2、Erlotinib（Tarceva,OSI774）：同样属于一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，为小分子化合物。Erlotinib单剂治疗EGFR阳性的ROC有效率仅为6％；Erlotinib联合卡铂＋紫杉醇作为一线治疗用于满意肿瘤细胞减灭术后患者，10/19名患者取得完全缓解，而不满意手术患者均未取得完全缓解；Vasey报道Erlotinib＋卡铂＋多西紫杉醇一线化疗后继续Erlotinib巩固治疗，中位PFS 14.8月，中位OS 37月[5-7]。目前正在进行Ⅲ期RCT探讨Erlotinib巩固治疗对卵巢癌患者的治疗价值（EORTC-55041研究）
3、Cetuximab（C225，Erbitux) : Cetuximab（西妥昔单抗）是目前临床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体，在2004年被FDA批准上市用于治疗EGFR阳性晚期结直肠癌治疗。Ⅱ期临床试验发现单剂C225治疗ROC无效；最新研究报道C225联合卡铂治疗敏感型ROC，对于EGFR阳性的患者有效率为34％；另一项Ⅱ期临床研究报道Cetuximab联合卡铂＋紫杉醇作为一线方案治疗晚期卵巢癌，初步结果显示完全缓解率达到86％[8－10]。
4、Herceptin(贺赛汀，trastuzumab)：一种抗HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗。FDA批准上市用于治疗HER-2/neu过度表达的乳腺癌。其对卵巢癌的疗效未定，GOG报道一项Ⅱ期临床试验结果，837名ROC患者肿瘤标本中HER-2/neu表达率仅为11.4％，55名阳性患者接受Herceptin单剂治疗，41名患者可用于疗效评价。患者血清中未检测出抗抗体，毒性反应轻微，但总反应率仅7.3％，中位PFS仅2个月。鉴于卵巢癌患者HER-2/neu低表达，且治疗效果不理想，Herceptin单剂用于卵巢癌治疗临床价值有限[11]。
其他erbB家族分子靶向制剂包括canertibib（CI-1033），lapatinib（GW572016）以及单抗Matuzumab（EMD7200）等，Ⅰ/Ⅱ期临床研究均未为证实对ROC具有临床治疗价值。
二、VEGF受体家族抑制剂
血管内皮生长因子（VEGF）作为血管生成因子参与卵巢癌浸润转移以及腹水形成等过程，过度表达VEGF的癌灶微血管密度增高，患者预后差。抗VEGF及VEGF受体治疗是近年来肿瘤治疗突破点之一。
1、Bevacizumab（贝伐单抗,Avastin）:是一种重组的人源化单克隆抗体，是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，通过与血管内皮生长因子(VEGF)竞争性结合 VEGF受体 (VEGFR)，阻断 VEGF介导的生物活性，从而抑制内皮细 胞的有丝分裂，减少肿瘤新生血管形成，达到抑制肿瘤生长的作用。目前贝伐单抗在大肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤治疗中取得了令人欣喜的疗效。Bevacizumab单剂或联合化疗用于治疗卵巢癌（主要为ROC）已有多项Ⅱ期临床试验正在进行。2006年ASCO年会上有学者报道Bevacizumab单剂治疗铂类耐药型ROC有效率达到16％，与环磷酰氨联合治疗难治型卵巢癌有效率25％，目前这些研究尚未公布最终研究结果，但其中期分析表明Bevacizumab对卵巢癌具有临床应用价值[12，13]。目前正在进行2项大型Ⅲ期RCT（GOG－0281，ICON－7）研究探讨Bevacizumab联合标准化疗方案用于卵巢癌一线化疗以及作为后继巩固化疗的疗效。
2、Sorafenib（BAY 43－9006）:Sorafenib（索拉非尼，多吉美）是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物，为小分子化合物，具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。Sorafenib对晚期肾癌及肝细胞癌疗效显著，其用于卵巢癌治疗尚处于探索阶段。Ⅱ期临床研究表明Sorafenib联合吉西他宾作为二线治疗，60.4％的患者疾病处于稳定状态，然而仅4.7％患者取得临床部分缓解，中位PFS 5.4月，中位OS为13.3个月，严重毒性反应发生率低[14，15]。目前正在进行Sorafenib联合卡铂＋紫杉醇用于ROC治疗的研究，同时Sorafenib联合其他靶向制剂如Bevacizumab的疗效亦处于Ⅱ期临床研究阶段。
3、VEGF-trap:VEGF-trap是一种特殊的抗血管生成物质，能结合VEGF并使其失活，由IgG的恒定区和两种不同的VEGFR(VEGFR-1,VEGFR-2)融合而成。目前国际正在进行一项随机多中心II期临床试验，包括欧洲、美国和加拿大的62个研究中心参与，目前已入组患者162人，45名可用于疗效评价，初步结果显示单剂VEGF-trap治疗铂类耐药型ROC有效率为11％[16]，严重毒副反应发生率低。VEGF-trap联合化疗药物治疗ROC正处于临床研究阶段。
其他抗血管形成分子靶向治疗药物包括Sunitinib(SU11248)、AZD6474、AZD2171等。SU11248选择性作用于PDGFR/VEGFR/KIT/FLT3，与Sorafenib一样属于一种多靶点的生物靶向小分子药物； AZD6474是VEGFR/EGFR的选择性抑制剂，AZD2171是VEGFR的选择性抑制剂。目前均在进行临床试验探讨对ROC的疗效。
三、诱导凋亡，逆转耐药制剂
众所周知化疗药物可以诱导肿瘤细胞凋亡，研发新型靶向药物直接诱导细胞凋亡，或降低凋亡阈值，逆转化疗药物耐药，与化疗制剂起协同或加强效应，是一个可行的肿瘤治疗新策略。
1、TLK-286：TLK-286是由肿瘤细胞内高浓度的谷氨酰S转移酶（GST）激活的前药物，故其潜在的靶目标就是高浓度GST-π介导的耐药瘤细胞，与标准化疗药物无交叉耐药性，并有协同作用。该药已在I期临床研究中证实对卵巢癌有效。激活后TLK-286启动细胞内的凋亡过程。Ⅱ期临床试验发现，31例铂类耐药的难治型卵巢癌患者1例获得完全缓解，1例部分缓解，12例病情稳定[17]。美国一项TLK286的III期RCT研究（ASSIST-3）正在进行中，并已完成患者入组，预计近期将公布研究结果。
2、P-gp抑制剂：P-糖蛋白(permeability glycoprotein,P-gp)过度表达是多药耐药(multidrug resistance,MDR)产生的主要原因，P-糖蛋白抑制药可以抑制P-糖蛋白对肿瘤药物的外排作用，使肿瘤细胞内的药物浓度提高，从而逆转肿瘤MDR。环抱菌素类似物PSC-833在体外能有效抑制P-gp，目前已用于临床试验。一项Ⅲ期RCT 报道762例紫杉醇联合卡铂一线化疗的患者同时随机接受PSC-833或安慰剂治疗，结果发现缓解率或生存率并无任何改善。提示PSC-833对卵巢癌化疗耐药无效[18]。而另一项独立的研究利用在体外可逆转多药耐药蛋白（MRP1）和P-gp介导的耐药的biricodar(比立考达，INCEL, VX-710)联合紫杉醇治疗45例紫杉醇耐药卵巢癌患者，3例部分缓解，12例维持稳定状态，31％的患者CA125水平降低50～90％达到24周。该研究证实biricodar 对紫杉醇耐药卵巢癌有效[19]。
3、其他化疗耐药逆转剂
人工合成的氨基酸丁硫氨酸亚砜胺（BSO）是谷胱甘肽合成酶抑制剂，通过抑制谷胱甘肽的合成，逆转顺铂耐药。I期临床试验证实BSO可耗竭肿瘤内的谷胱甘肽，使2例耐药卵巢癌获得缓解。
地西他滨(Decitabine)可使某些甲基化基因如MLH1去甲基化，体外和体内研究发现其能逆转由于DNA错配修复系统（MMR）缺失引起的顺铂耐药。目前正在进行地西他滨联合顺铂的I期临床试验，初步的结果表明该案简单易行，毒副反应可以耐受，
HGS-ETR1(mapatumumab)是一个可特异性的与TRAIL-受体1蛋白结合的人单克隆抗体，可诱导表达TRAIL-受体1的癌细胞死亡，有广泛抗肿瘤活性。由于HGS-ETR1模拟天然TRAIL-受体1蛋白的活性，所以它被视为激动剂型抗体。II期临床试验显示HGS-ETR1对非小细胞肺癌，晚期非Hodgkin淋巴瘤和晚期直肠癌有效。对卵巢癌的疗效尚未有更多报道。
ZD9331是一种特异性胸苷酸合成酶的抑制剂，与其他叶酸抑制剂不同，无需多聚谷氨酸合成酶(FPGS)来发挥作用，从而可以克服FPGS介导的耐药性，现对于包括卵巢癌在内的实体癌临床有效且毒性小。
四、PDGF和c-Kit抑制剂
Gleevec (格列卫，甲磺酸伊马替尼)是一种对血小板源性生长因子(PDGF)受体蛋白激酶具有抑制作用的新一代口服小分子靶向性抗癌药，GLEEVEC除了抑制PDGF活性外，也能抑制另外两种激酶BCR-ABL和C-Kit活性。FDA批准Gleevec用于治疗白血病新药和胃肠恶性基质细胞瘤，目前已经临床广泛应用，取得良好的治疗效果。然而，其对卵巢癌的疗效未得到肯定。美国西南肿瘤学组（SWOG）的一项Ⅱ期临床试验结果显示，Gleevec治疗标记物(c-Kit/PDGFR/Abl)阳性的铂类紫杉醇耐药的ROC，33％患者疾病稳定，无患者取得临床缓解[20]。另一项Ⅱ期临床试验结果与其相似，19名标记物阳性的ROC患者接受Gleevec治疗，未取得明显临床疗效[21]。根据目前研究结果，Gleevec在妇科肿瘤中的应用价值有限。
五、基因治疗
P53基因是被研究最为广泛的抑癌基因，P53基因治疗卵巢癌曾被寄予厚望，然而尽管腺病毒介导的P53基因治疗复发性卵巢癌在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中有一定疗效，且患者耐受性好。但在一项提前中止的Ⅲ期RCT研究中，P53基因治疗并未改善患者生存率[22，23]。
溶瘤病毒Onyx-015可特异性感染P53基因失活的肿瘤细胞，病毒大量复制从而破坏肿瘤细胞。Ⅰ期研究显示Onyx-015治疗ROC安全可靠，患者耐受良好，是一种有前途的基因治疗方式[24]。
六、其他靶向制剂
1、CA125靶向抗体：oregovomab (OvaRex)是靶向CA125的单克隆抗体，与卵巢癌细胞高表达的CA125特异性结合，提高机体识别卵巢癌细胞的能力并具有特异性杀伤作用。2004年Berek报道一项RCT研究结果， 145名取得完全临床缓解的卵巢癌患者随机分组接受OvaRex巩固治疗或仅使用安慰剂对照，随访5年结果发现OvaRex治疗后患者OS延长近10个月（57.5 vs 48.6月），5年生存率分别为47％和37％，目前正在进行两项Ⅲ期RCT研究以进一步确定其对卵巢癌的治疗价值[25]。
2、放射免疫靶向治疗：随着针对肿瘤的人源性单克隆抗体的成功应用，采用放射性核素标记单抗的放射免疫靶向治疗也有了较大的进展。Seiden报道一项所谓SMART研究（Monoclonal Antibody RadioimmunoTherapy）结果，447名经标准治疗后取得完全临床缓解的卵巢癌患者随机分组接受钇90 标记的HMFG1鼠单抗（R1549）腹腔注射放射免疫巩固治疗或仅随访观察，中位随访3.5年，两组患者PFS和OS无统计学差异[26]。
3、基质金属蛋白酶抑制剂：在一项Ⅲ期RCT研究中，基质金属蛋白酶抑制剂BAY 12-9566 (tanomastat)用于卵巢癌巩固治疗，与安慰剂对照组比较 BAY 12-9566并未延长患者PFS（10.4 vs 9.2月）和OS（13.9 vs 11.9月）[27]。
七、问题与展望
随着人们对肿瘤发生和发展机制研究的不断深入，靶向治疗将成为恶性肿瘤治疗的新选择。与传统化疗相比，靶向治疗将凭借其靶向性的优势，在肿瘤治疗中将发挥越来越重要作用，有望成为治愈癌症的最终手段。然而，总结上述卵巢癌的临床研究，与细胞毒性药物相比，无论是单抗还是小分子化合物，目前分子靶向制剂均未确立明确的治疗优势。单用分子靶向制剂治疗通常无效，需要与化疗等其他治疗方式联合应用才能取得一定疗效。肿瘤的发生发展是一个多基因、多阶段的过程，目前人们对恶性肿瘤的认识远远不够，单因素和单靶点的药物研发策略难以满足防治恶性肿瘤的需求；肿瘤的异质性以及患者个体多态性导致药效与毒性出现个体差异。因此，发现新的肿瘤分子治疗靶点，建立规范的治疗方案，探讨科学的治疗策略，研发多靶点抗肿瘤药物是未来需要解决的问题之一，同时目前肿瘤治疗的最佳模式应该强调综合治疗。就卵巢癌而言，包括分子靶向治疗在内的生物治疗多做为二线、三线治疗或者巩固治疗方案，即使作为一线治疗亦是与化疗联合应用，同时生物治疗的最终疗效仍待大规模Ⅲ期RCT结果提供的循证医学证据证实。在此之前，卵巢癌标准治疗仍然为肿瘤细胞减灭术及术后铂类为基础的联合化疗。
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