2003年2月1日，“哥伦比亚”号在返回地面过程中于空中解体，成为继“挑战者”之后的第二艘失事的航天飞机。
2005年8月9日，美国“发现”号航天飞机在 美国加利福尼亚州的爱德华兹空军基地安全降落，结束了长达14天的太空之旅。这是自“哥伦比亚”号航天飞机失事后，美国航天飞机首次顺利地重返太空，并且平安回家。
2006年17日，发现号航天飞机在佛罗里达州肯尼迪航天中心成功着陆。此次发现号顺利完成国际空间站维修和建设任务，并为国际空间站送去一名宇航员。
2009年，美国东部时间5月11日下午2时左右，美国“亚特兰蒂斯”号航天飞机从佛罗里达州肯尼迪航天中心发射升空，机上7名宇航员将对哈勃太空望远镜进行最后一次维护。美国西部时间24日8时39分，“亚特兰蒂斯”号航天飞机载着7名宇航员安全降落在加利福尼亚州爱德华兹空军基地，圆满完成了对哈勃太空望远镜最后一次维护的飞行任务。
2009年7月15日（北京时间16日6时3分），美国“奋进”号航天飞机从佛罗里达州肯尼迪航天中心成功升空，启程前往国际空间站日本舱安装最后一个组件。
2009年8月，美国东部时间28日23时59分（北京时间29日11时59分），美国“发现”号航天飞机从佛罗里达州肯尼迪航天中心发射升空。“发现”号搭载7名宇航员，从肯尼迪航天中心发射升空前往国际空间站，运送数吨的补给和设备。此前，“发现”号的发射已三次被延迟。25日因为天气状况推迟，随后于26和28日两度推迟，主要原因是装有液体氢的燃料箱阀门出现问题。
2009年9月美国东部时间11日晚间7时47分(北京时间12日上午7时47分)发现号开始点火进行变轨，于当天晚间8时53分(北京时间12日上午8时53分)在爱德华兹空军基地安全着陆。
2010年美国东部时间4月5日早上6点21分(北京时间18时21分)，美国“发现号”航天飞机顺利发射升空，携带7名宇航员前往国际空间站。此次“发现号”除载有4名男性宇航员外，还携带有3名女性宇航员，将在国际空间站与1名女性宇航员会合，创造史上上太空的女性宇航员人数最多的纪录，达到4人。
2011年2月24日美国“发现”号航天飞机从佛罗里达州肯尼迪航天中心发射升空，前往国际空间站，服役近27年的“发现”号将最后一次执行飞行任务。
2011年7月21日美国“亚特兰蒂斯”号航天飞机于美国东部时间21日晨5时57分(北京时间21日17时57分) 在佛罗里达州肯尼迪航天中心安全着陆，结束其“谢幕之旅”，这寓意着美国30年航天飞机时代宣告终结。