元狩二年(前121年)，汉武帝任命十九岁的霍去病为骠骑将军。于春、夏两次率兵出击占据河西(今河西走廊及湟水流域)地区浑邪王、休屠王部，歼敌4万余人。俘虏匈奴王5人及王母、单于阏氏、王子、相国、将军等120多人，同年秋，奉命迎接率众降汉的匈奴浑邪王，在部分降众变乱的紧急关头，率部驰入匈奴军中，斩杀变乱者，稳定了局势，浑邪王得以率4万余众归汉。从此，汉朝控制了河西地区，为打通了西域道路奠定基础。匈奴为此悲歌：“失我祁连山，使我六畜不蕃息;失我焉支山，使我嫁妇无颜色。”
元狩四年(前119年)春，汉武帝命卫青、霍去病(时年22岁)各率骑兵5万，“步兵转折踵军数十万”分别出定襄和代郡，深入漠北，寻歼匈奴主力。霍去病率军北进两千多里，越过离侯山，渡过弓闾河，与匈奴左贤王部接战，歼敌70400人，俘虏匈奴屯头王、韩王等3人及将军、相国、当户、都尉等83人，乘胜追杀至狼居胥山(今蒙古境内)，在狼居胥山(今蒙古肯特山)举行了祭天封礼，在姑衍山(今蒙古肯特山以北)举行了祭地禅礼，兵锋一直逼至瀚海(沙漠别称或曰即今贝加尔湖或呼伦湖，也有人称是杭爱山音译)。经此一战，“匈奴远遁，而漠南无王庭”。
元狩六年(公元前117)卒，年仅24岁(虚岁)。陪葬茂陵。
他用兵灵活，注重方略，不拘古法，勇猛果断，每战皆胜，深得武帝信任。与卫青被称为帝国双璧。并留下了“匈奴未灭，何以家为”的千古名句。
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