软骨肉瘤的病理改变特征显著。大体观察，肿瘤呈现出分叶状的透明软骨结节，与正常软骨相似，边界处有密集的矿化区，呈现出白色或黄色的颗粒状。肿瘤内部可见广泛的象牙样软骨内骨化，同时也有粘液样表现，伴有出血和坏死现象。低度恶性肿瘤通常表现为软骨性，中心部分可能有囊性变化，而高度恶性者则质地脆、易出血，颜色多为灰色。
显微镜下的观察更为细致，软骨肉瘤病灶表现为明显的软骨性病变，肿瘤细胞位于陷窝内，被透明软骨包围。病灶内可见不同程度的钙化、粘液样变化或软骨内骨化。肿瘤的小叶大小各异，直径范围广，由纤维血管带分隔。肿瘤能侵入骨髓腔，吞噬松质骨，髓腔内反应骨较少，皮质骨破坏区域常有骨膜新生骨。细胞分布可均匀或聚集，软骨细胞胞浆有多泡性和气球样改变。
诊断软骨肉瘤时，需要区分中低度和高度恶性两种类型。低度恶性或交界性肿瘤与良性内生软骨瘤相似，需结合临床证据。而高级别软骨肉瘤则可根据显微镜下的特征独立诊断。在孤立的软骨性病变中，细胞的丰富性、染色质开放性、核仁明显和核异型性等特征可能提示低度恶性。然而，确诊软骨肉瘤还需结合临床和影像学检查。
软骨性病灶的诊断依据包括细胞核的不典型性、有丝分裂异常以及多形性和多核软骨细胞的存在。不同于其他骨与软组织肉瘤，软骨肉瘤的组织学分级与临床表现高度相关，不同级别的肿瘤反映了其独特的生物学行为特性。
软骨肉瘤是第二常见的原发恶性骨肿瘤，约占全身骨组织肉瘤性病变的四分之一。软骨肉瘤一词代表了一组形态学特点不同的病变，包括从生长缓慢、不转移的肿瘤到侵袭性生长并转移的肉瘤，90%以上被称为传统性软骨肉瘤（conventional chondrosarcoma）。根据肿瘤的组织学特性（核的异型性和多孔性），传统性软骨肉瘤有进一步分为1-3级，反应肿瘤的临床行为。大约90%的传统性软骨肉瘤为低-中度性肿瘤，临床行为不活跃、转移倾向低。仅5-10%的传统性软骨肉瘤达到3级，转移性强。