在西汉初年的历史舞台上，杜云汐，后以窦漪房之名闻名，她的命运波折多舛。幼年时因母亲卷入宫廷斗争而被迫流浪，最终被聂慎儿父母收养，却以牺牲他们为代价。进入宫中后，她凭借机智设计，将周采女生子与吕后外孙女皇后张嫣交换，赢得了吕后的赏识。为了天下苍生和吕后的信任，她提议刘恒以修建陵寝为名秘密练兵，虽然表面被视为祸水，但她内心坚定，最终成为王后，与刘恒共度艰难，成就了汉朝的文景之治。
刘恒，刘邦的第四子，代国之王，凭借窦漪房的支持，他韬光养晦，暗中壮大实力，最终推翻吕氏政权，成为汉文帝，以其仁德和智慧成为一代明君。他对窦漪房的感情深厚，两人相约一生，即使面对外界质疑，刘恒始终坚定地站在她身边，对她的信任从未动摇。在爱情与权力的纠葛中，刘恒对窦漪房的宠爱超越了一切。
莫雪鸢，吕后身边的心腹杀手，她的命运因窦漪房的出现而改变，两人成为至亲姐妹。雪鸢的悲剧性选择，以及窦漪房对她的深情，都让人心痛。聂慎儿则从姐妹情深走向了权力斗争，最终因嫉妒和背叛而被窦漪房设计致死。窦漪房的长子刘武，是她心中最重要的亲人，他的牺牲和窦漪房的保护，揭示了权力背后的爱恨交织。
其他角色如周亚夫、吕鱼、刘章等，他们与窦漪房的关系错综复杂，共同推动了剧情的发展，展现出复杂的情感世界和权力斗争。张嫣和王娡则以她们各自的方式影响着窦漪房的生活和王朝的走向。
《美人心计》改编自小说《未央·沉浮》，原著瞬间倾城，由于正执笔改编，林心如等领衔主演。描写了风姿妖娆的汉室后宫中，幔帐幕帘之后的美人尔虞我诈、斗智斗勇，被影迷奉为于正目前最期待的作品。本剧延续了于正作品以往细腻的风格，还将展露大气磅礴的一面。但《美人心计》不走《金枝欲孽》的老套路，准备打造成古装版的《潜伏》。该剧于2010年3月15日在上海电视台电视剧频道首播，全国各地播出后，获得了9.3的最高收视率，登陆台湾、韩国等地后，收视率更是一路飙升，网络中也有百万人在线观看。还由上海人民出版社推出了其同名书籍。