汉朝对西域各地政治上的统一是与其抗击匈奴的斗争联系在一起的。汉朝统一西域之前，天山南北各地处在匈奴统治之下。匈奴是秦汉之际活动在我国北方草原地区的一个强盛的游牧民族，曾创建了威震欧亚大陆的奴隶主政权。公元前176年，匈奴右贤王统兵西征，打败了当时占据河西走廊的大月氏人，将西域“三十六国”尽收其治下，并在焉耆、尉犁之间设置了“僮仆（奴隶）都尉”负责收取赋税，管理当地事务。夺取西域使匈奴获得后勤粮饷保障，于是经常发兵劫掠汉朝边境地区，对西汉王朝政治统治构成威胁。
公元前138年，汉武帝刘彻为了能够打败匈奴，派遣汉中人张骞出使西域，计划联络大月氏人共同对付匈奴。张骞是汉朝派遣到西域执行公务活动的第一位政府官员。张骞的西使客观上加深了两地彼此间政治、经济的了解和联系，扩大了汉朝在西域诸地的政治影响，为汉朝统一西域创造了条件。为此，司马迁称张骞出使西域为“凿空”。
张骞出使西域归来后，亦即公元前121年，汉朝大将军霍去病受命率军西征，打败了活动驻牧在河西走廊一带的匈奴浑邪王和休屠王，汉朝政府随之在此设置了武威、酒泉两郡（后扩展为武威、张掖、酒泉、敦煌四郡）。汉朝这一军事行动切断了匈奴同西北强族氐、羌诸部之间的联系，扩大了汉朝与西域各族间的往来联系。公元前119年，张骞再度西使，前往伊犁河流域商议与乌孙结盟事宜。经过张骞的多方努力，致使双方建立了密切关系，为此，汉朝先后将解忧、细君等公主远嫁乌孙昆莫（王），以增强双方之间的关系。汉朝与乌孙间的联盟有力地遏制了匈奴对汉朝的侵扰，使匈奴在西域的处境更显孤立。公元前109年，汉军将领赵破奴等率部西征攻占楼兰、姑师等西域重镇。公元前102年，汉军西行，又攻克时常与汉朝作对的位居今中亚费尔干纳盆地的大宛国，显示了汉朝国力的强盛，将汉朝的政治影响向西扩散延伸到中亚广大地区。汉朝的一系列政治、军事活动极大提高了其在西域各族中的威望。翌年，为解决驻扎西域的汉军和往来使者的粮食供应，西汉王朝开始在天山南部的轮台、渠犁等地驻兵屯田，并置设“使者校尉”统领之，“使者校尉”应是西汉政府设在西域地区最早的地方官员。
汉宣帝神爵二年（公元前60年），漠北草原的匈奴政权发生内讧，复遭自然灾害，局势动荡不定，驻守西域的匈奴日逐王先贤掸在争斗中恐遭不幸，遂率部众自愿归服汉朝，汉朝闻讯，派出在西域执行公务活动的郑吉前往迎接，至此匈奴设立的“僮仆都尉”随之撤消，天山南北诸地均归汉朝统属。西汉中央政府为了加强对西域各地的军政管理，设“西域都护”管理军政事务，府治立在乌垒城（今轮台县策大雅南），郑吉被任命为首位都护。在此之前，郑吉曾就任“护鄯善以西使者”，专事保护西域南麓通道诸地，现在就不同了，“西域都护”承担着管理保护整个天山南北各地重任，这一名称无论从字面上，还是内涵上都同匈奴人设立的“僮仆都尉”有很大区别。郑吉之后，已知西汉时期担任西域都护职位姓名的的共有18位，20世纪30年代，人们曾在裕勒都斯地方发现了西汉王朝最后一任西域都护李崇的印章。
“西域都护”的建立，使“汉之号令班西域矣”，标志着天山南北诸地自此成为我们统一多民族伟大国家的一部分。自此，西域各地进入中央政府有序的军政管理之下。汉朝政府直接任免西域都护、以及专理屯田事务的“戊己校尉”等统领西域各地军政事务的高级官吏；又委任册封当地各族首领，颁发汉朝印绶，允准其按照本地习俗管理地方行政事务，1953年，新和县一处古城遗址出土的一枚“汉归义羌长”的铜印就是当时汉朝授给羌人首领的官印；为避免西域各地遭受匈奴的侵袭，汉朝还在天山南北驻兵设防，为减轻各族民众负担，同时实行屯田以解决驻军官吏和来往使者商旅的食宿问题，莎车、车师和焉耆等地都是当时汉朝在西域的屯田中心；又修筑城堡，建立烽燧，使“丝绸之路”更加畅达。西汉中央政府推行的一系列政治、经济、军事措施促进了西域经济的发展和社会的进步，密切了西域各地同中原地区之间的联系，增强了边疆各族人民对中央政府的向心力。
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