何谓单克隆抗体？其发展现状如何

Question

如题所述

Answer 1

单克隆抗体（Inonoclonal antihy , McA ）是指一个B 淋巴细胞经无性繁殖成为一个细胞系，即一个克隆所分泌的针对单一抗原决定簇而组成均一的抗体。单克隆技术是近20 年来发展起来的生物高科学技术，早在1975 年劫Her 和呱玩ein 便建立了B 淋巴细胞杂交瘤技术，并由此而荣获1984 年诺贝尔医学奖。抗体技术的发展历经3 个阶段；1975 年B 淋巴细胞杂交瘤技术的建立，使第一代抗体（血清多克隆抗体）发展到了第二代抗体（单克隆抗体）。单克隆抗体的出现对促进生物学和免疫学的发展起着极为重要的作用；进人so 年代，基因工程技术有了迅速发展，并应用到抗体技术领域，尤其是卯年代抗体库技术的建立和完善，使抗体技术发展到第三代抗体（基因工程抗体）。B 淋巴细胞杂交瘤技术是将能长期在体外增殖的骨髓瘤细胞与能产生抗体的B 淋巴细胞融合成为杂交瘤细胞（hybridOInacell ) ，使其保留两亲代细胞的特性，即骨髓瘤细胞在体外长期增殖的特性和B 淋巴细胞产生抗体的特性。这种杂交瘤细胞可在体外长期培养过程中，不断地分泌出大量的特异性抗体。由于骨髓瘤细胞和B 淋巴细胞多来源于同品系的BIc 小鼠，故又称鼠源性B 淋巴细胞瘤杂交技术。目前，用于免疫学检测的单克隆试剂种类很多，其中小鼠抗人CD 系列单克隆抗体试剂便有近百种，此外，还有小鼠抗人班产系列单克隆抗体试剂、小鼠抗人殆系列单克隆抗体试剂、小鼠抗人细胞因子单克隆抗体试剂、小鼠抗人生长因子系列单克隆抗体试剂、小鼠抗人肿瘤相关抗原单克隆抗体试剂、小鼠抗酶单克隆抗体试剂及小鼠抗人中间丝单克隆抗体试剂等300 余种。目前，绝大多数单克隆抗体来源于小鼠。鼠单克隆抗体为异种蛋白，用于人体后常可因产生人抗鼠抗体而降低单克隆抗体的治疗效果，甚至因形成免疫复合物而发生变态反应和严重的血清病，从而限制了在人体的治疗应用。为克服鼠单克隆抗体的诸多弊病，近年来，通过人一鼠杂交瘤技术、人一人杂交瘤技术和EBV 转化／E BV 转化杂交瘤等技术，已研制出人源性单克隆抗体。目前，由于用上述方法获得的杂交瘤细胞生长缓慢，抗体分泌水平较低，性能不稳定，且阳性克隆在传代过程中极易丢失等原因，人源性单克隆抗体的制备遇有许多困难，致使许多单克隆抗体治疗研究尚处实验阶段。近10 年来，基因工程抗体的研究有了较快发展。基因工程抗体是指利用重组DNA 和蛋白质工程技术，对抗体基因进行加工改造或重新装配，经转染适当的受体细胞后所表达的抗体分子。常用于转染的受体细胞有真核细胞系统的小鼠骨髓瘤细胞和原核细胞系统的大肠杆菌等。基因工程抗体的种类有嵌合抗体（chimerioantiy ）、改型抗体（hay , RAb ）、原核克隆抗体（oliclonal antihes ）、噬菌体抗体（phanti des ）等。近年来，有关改型抗体的研究有了很大进展。改型抗体是在嵌合抗体的基础上构建而成的。改型抗体是利用基因工程技术，将人抗体可变（v ）区中互补决定簇（complemento ' ty 一dste ng region , CDR ）序列改换成鼠源单抗CDR 序列，从而重构建成既具有鼠源性单抗特异性，又能保持抗体亲合力的人源化抗体。改型抗体又称重构型抗体（hay ) ，因其主要涉及cDR 的“移植”，故又称为cDR 移植抗体（cDR ing antihy ）。这种重构的改型抗体能最大限度地克服鼠源单克隆抗体在人体内的免疫原性，并且对靶抗原又有较高的特异性和亲合力，因此具有较大的实用价值。改型抗体的构建方法有多种，目前较常采用PCR 技术进行构建等用PCR 诱变重叠法，使鼠CDR 序列取代人V 区相应序列，经数轮PCR 扩增便可获得高产量的正确装配序列。PCR 技术可大大简化改型抗体的构建。目前已构建30 余种针对不同抗原的改型抗体，有些已应用于临床诊断和治疗，并取得令人满意的效果，如用于消除肿瘤、延长器官移植生存期，改善全身性脉管炎、类风湿性关节炎、感染性疾病及免疫紊乱性疾病的临床症状等。