I型胶原基因的变异是导致多种胶原性疾病的关键因素。其中，编码Ⅰ型胶原的COL1A1和COL1A2基因已知有超过100种突变，其中先天性成骨不全是最常见的临床表现，以骨骼脆弱、蓝色巩膜和耳聋为特征。分为胎儿型、婴儿型和少年型，严重程度依次减轻。
突变主要形式是单个碱基的替换，最常见的变异是甘氨酸密码子被其他氨基酸的密码子取代，这会影响胶原纤维的形成。除单个碱基替换外，还有插入、缺失、DNA剪接异常和COL1A1无效等位基因等其他类型的突变。每个家族的缺陷可能不同，但同一突变在不同家族或同一家族中的表现也可能各异。
突变对Ⅰ型胶原分子的影响取决于突变位置，靠近C端的突变通常更严重。例如，Ehlers-Danlos综合征（EDS）有多个亚型，其中ⅦA和ⅦB型是由于COL1A1或COL1A2基因突变影响I型前胶原的加工，导致结构异常和临床症状。EDSⅦC型则是N2蛋白酶活性缺陷导致的胶原裂解受阻。
骨质疏松症也是一种与I型胶原基因突变相关的疾病，临床表现多样，难以与家族史中的骨质疏松和骨折区分。例如，骨生成缺陷患者的父母可能携带突变，如COL1A2基因的4bp缺陷，导致患者早期出现骨质疏松。其他研究还发现，氨基酸替换突变，如甘氨酸被丝氨酸或半胱氨酸替代，也会引发骨质疏松。
胶原性疾病是胶原及胶原基因变异性疾病，胶原是多种结缔组织的主要成分，维持着组织和器官的完整结构，并与人体早期发育、器官形成、细胞间的连接、细胞趋化、血小板凝集以及膜的通透性等功能密切相关。胶原产生过多或过少、以及胶原结构的缺陷都可导致疾病。