刘备取得荆州、益州后,势力有了很大的发展,襟江带河、掌控南北的荆州地理位置尤其重要。
但是,荆州对于盘踞江东的孙权来说更为重要,孙权将荆州视为吴国立国之命脉。孙权认为,荆州和江东山水相连,是一个不可分割的整体,假若不控制荆州,孙吴在长江下游便立足不稳。但是刘备又不肯轻易放弃荆州,还派遣武艺绝伦、骁勇善战的心腹大将关羽镇守之。如此一来,孙、刘两家签订的盟约宣告作废,彼此关系逐渐恶化,乃至彻底破裂。
公元215年,孙权派兵攻取了长沙、桂阳、零陵三郡,关羽率军反击,刘备则率师出川声援关羽,之后又重新夺回了三郡。恰在此时,曹操率魏军大举南征,已经兵至汉中,刘备担心益州安危,被迫主动与孙权讲和,孙、刘约定以湘水为界平分荆州。
尽管吴蜀双方暂时罢兵息战,平分了荆州,但孙权无时无刻不在筹划谋夺整个荆州。公元219年,镇守荆州的蜀将关羽乘曹军主力调往合肥抵御孙吴之机,率大军围攻樊城,因他倾巢而出,造成其防地兵力空虚,孙权接受了曹操建议,命大将吕蒙率奇兵偷袭荆州,打了关羽一个措手不及。关羽被吴军抄了后路,被迫撤围回逃,吕蒙设伏兵擒获了关羽父子,并将他俩处死,荆州全部归了东吴。
公元220年,雄才大略的曹操病逝,其子曹丕废黜汉献帝,自称皇帝,改国号魏。220年,在诸葛亮等人的倡议下,刘备在成都即帝位,国号汉,史称蜀汉,他任诸葛亮为丞相。
刘备称帝后,决心举全国之力讨伐东吴,一为关羽报仇,二为重新夺回荆州。诸葛亮、赵云等诸臣苦苦相劝,希望刘备以大局为重,暂时放下个人恩怨,停止伐吴,全力对付咄咄逼人的曹魏,但刘备主意已定,始终不听。史载,221年阴历7月,刘备率10万大军(小说《三国演义》中夸大为70万)空国而出,顺流东下,出川伐吴,因战略战术失误,蜀军在彝陵虢亭被东吴大将陆逊击溃,死伤了7、8万人,大将张南、冯习阵亡,蕃王沙摩柯、将军杜路、刘宁等人投降了陆逊。彝陵之战使刘备元气大伤。
逃回白帝城的刘备情绪低落,懊悔加自责让他一病不起。223年阴历2月,刘备在白帝城托孤诸葛亮、李严,遗命二重臣辅佐后主刘禅 。4月24日,刘备去世,年63岁。
同年5月,诸葛亮辅佐刘禅登基,刘禅封其为武乡侯,并以丞相的身份兼益州牧,诸葛亮殚精竭虑加持刘禅。刘禅也谨遵父命,蜀国的军政大事,均由诸葛亮决断。于是诸葛亮“约官职,修法制 ”,筚路蓝缕,励精图治,与民生息,发展生产,恢复彝陵惨败后千疮百孔的蜀国国力,以培养国本。
联吴抗魏是诸葛亮早就制定的重要国策,刘禅继位后,他就一直在考虑如何打破僵局,修补因刘备伐吴而破裂的两国关系,重新结好东吴,这样才能解除后顾之忧,心无旁骛地平定南中,再北伐曹魏,恢复汉室。为此,诸葛亮于223年派遣邓芝代表自己出使东吴。邓芝不负重托,经过一系列谈判,终于说服孙权,东吴断绝了同曹魏的臣属关系,重新和蜀汉结成盟友。此后,吴蜀双方联系紧密,使臣往来不断,蜀国减轻了来自东方的防御压力。正是因诸葛亮审时度势,目光如炬,采取了正确的外交政策,才使弱小的蜀国能在强大的魏、吴夹缝里求得生存,并在刘备死后还能延续40年国祚。