2012年10月16日，合肥至蚌埠高铁（合蚌高铁）正式投入运营，标志着合肥火车站实施了全新的列车运行图。每日列车班次增加至100.5对，其中新增的高铁列车达到了20.5对。车站特别为高铁乘客设置了专属服务，包括售票窗口、候车室和站台，乘客可以便捷地使用二代身份证进出站，大大提升了出行效率。这些新增的高铁线路包括：合肥至北京南9对，至青岛南2对，至蚌埠南4对，至上海虹桥2对，以及至南京南、杭州各2对。其中，合肥至南京南、上海虹桥和杭州的高铁将沿用合宁客专、沪宁和沪杭高铁线路，保持“D”字头动车组的速度运行。
合蚌高铁的开通导致部分普速列车调整或停运，如合肥至北京的K748/K747次、至青岛的K692/K694次等。Z74次、T64次等普通列车仍保留，但有3对列车的运行区段发生了变化，如上海虹桥至合肥的D5452/3次延长至淮南东始发终到，宁波东至蚌埠的K8564/K8563次改为宁波东至亳州等。部分动车组的运行路线也进行了调整，如合肥至江山的D5677/80/77次改为经沪宁高铁运行，车次改为D5680/77次。同时，温州南至合肥的D5456/7/6次也相应调整，经由沪宁高铁运行。
高速动车组方面，北京南至合肥的列车采用日常、周末和高峰运行图，日常6对、周末7对，高峰期9对。车次包括G29/G30次、G261～276次，其中G268、G271逢周末和高峰期由合肥始发，G267、G274由北京南始发，G270、G275则在高峰期由合肥和北京南交替开行。票价方面，二等座429元，一等座722元，特等座816元，商务座1352元。
合蚌高铁，线路起于京沪高速蚌埠南站，经过北城站以及水家湖站，终点在合肥火车站，线路全长130.67公里，在合肥境内的近80公里。合蚌客专北连京沪高速铁路，南接合肥铁路枢纽与合宁、合武、合福铁路相衔接，是京沪高速铁路与沪汉蓉快速客运通道间快速连通线，也是京福铁路的重要组成部分，将构成合肥北上的快速通道。2009年1月9日正式开工 ，线路设计行车速度为350公里/小时。该项目由铁道部与安徽省合资建设，投资估算为136亿元，施工总工期3.5年，2012年10月16日正式通车，合肥至蚌埠最快只需38分钟，至北京3小时50分。