第1个回答 2022-06-30
今天是感恩节，椰菜君打算介绍一下罗氏（Roche）公司的在研口服自闭症新药Balovaptan的一些背景知识，供有兴趣的朋友节日八卦。
Balovaptan本质上是一种 加压素受体拮抗剂 。顾名思义，它的目的是要和 加压素 Vasopressin——大脑分泌的一种激素，会让你忧郁、焦虑、攻击，充满“负能量”——拮抗，也就是对抗的意思。
实际上，加压素受体拮抗剂要做的事情很简单，就是“加塞儿”。。。
加压素是一个九肽小分子，而在我们身体的某些细胞的表面，存在着一类叫做 加压素 受体的 蛋白质 。 加压素和加压素受体的关系，就像🔑和🔒的关系。加压素和加压素受体结合，等于把🔑插到🔒里面，打开细胞的一个大门，然后放出许多潘多拉魔盒里面的精灵。。。
加压素受体拮抗剂要做的事情，就是拿出大妈精神，管你翻白眼撇嘴唇，老娘我先拱到🔒里面去，这里就是老娘的地盘了，你奈我何？于是加压素受体拮抗剂这把🔑就没了用武之地，也就没了“负能量”什么事。
当然，光有大妈的厚脸皮是远远不够的，加压素受体拮抗剂先得伪装得像一把真🔑。
把一个小分子伪装成加压素这事儿，在有机化学极其发达、各种奇技淫巧层出不穷的今天，完全不是一个事儿：只有你想不出来的结构，没有他们合成不出来的药物。
但问题是，加压素受体其实有三种，分别叫做V1a，V1b，V2。与齐人不同，这三把🔒共享一把钥匙，不过在结构上有一些些的不同。
不过人体要这三种 加压素 受体 干嘛？摆阔，吃一个看一个丢一个？
其实这是人体精打细算——三种 加压素 受体 分布在人体不同部位，有着不同的生理功能。就好像你家的大门、二门和三门都装了一样的🔒，你只要配一把钥匙就够了。不但买🔒是批发价，🔑也省了钱啊。
事实上，V1a和V1b存在于大脑的下丘脑，杏仁核，隔膜和海马区中；但在皮质区域中，还有额外的V1a受体存在。在大脑之外，V1a存在于肾，肝，血小板和血管平滑肌中；V1b存在于心脏和肺中；至于V2，则主要存在于肾脏中——这也是加压素为什么增高血压和有抗利尿作用的原因。
三把🔒的存在，人体是节省了花费，对药物研发却是一个灾难。
显然，我们要配的“假钥匙”要想只干预大脑的功能，那最好是别插入V2这把🔒，以免干扰肾脏的正常功能。此外，因为V1a和V1b在大脑中存在的区域并不完全一样，所导致的生理功能也不相同，因此这把“假钥匙”最好也还能区分V1a和V1b。而对于自闭症而言，V1a就是那把关键的🔒。
除了这三把🔒外 ， 由于加压素和催产素Oxytocin在进化过程中其实来自同一个祖先分子，不仅长得相似，它们对应的🔒长得也很相似。因此，一把合用的V1a“假钥匙”还必须别插到催产素受体的那把🔒里面去，因为我们知道，和加压素相反，催产素能够促进个体的社会行为，让我们“正能量”满满。如果这“假钥匙”阻碍了催产素的功能，那就适得其反了。
可想而知，要做出一个既不干扰V1b和V2，也不干扰催产素受体，还要和V1a配合很好的“假钥匙”，一定是困难重重。这还没有考虑到其它潜在的结合蛋白，还没有考虑到成药性，还没有考虑到能不能顺利穿越血脑屏障到达大脑，还没有考虑到能不能口服。。。
新药研发的前途是光明的，道路是艰辛的，但运气是看天的。
就椰菜君所知，Balovaptan的具体研发过程目前还不可得知。还好2015年的时候，罗氏的研究人员发表了一篇研究论文，描述了他们是怎么得到化合物RG7713的（RG7713是Balovaptan研发过程中得到的一个候选药物，并在2012年进行了一项小型的临床研究），从这篇论文里面，我们可以一窥Balovaptan研发的艰辛。
罗氏的研究人员共筛选了 70万 个不同的化合物，从中发现了一个既能够较好区别对待V1a和V1b，又有成药潜力的先导化合物；在这个先导化合物的基础上，研究人员进行了一系列的结构改造，才得到了RG7713。
从下图可以看出，左边作为起点的先导化合物，和右边作为终点的RG7713，结构上真是差别很大。但和最终进入二期临床的Balovaptan（代号RG7314）相比较，两者的结构差别更是惊人。
从目前的情况看，因为初期临床研究发现它除了改善眼神接触外，整体治疗效果不明显，并且还有一些副作用，虽然花费了巨量的人力物力，RG7713还是被罗氏放弃了。
罗氏并非是第一个研究V1a拮抗剂的药厂。在罗氏研发Balovaptan的时候，圣罗飞在研究Relcovaptan，辉瑞在研究PF-184536，Azevan在研究SRX-246 和SRX-251，强生在研究JNJ-17308616。但是，将V1a拮抗剂用于自闭症治疗研究，罗氏大概是第一个。考虑到各大药厂在精神疾病药物研发上的些微投入，Balovaptan能走到今天，得到FDA的突破性疗法认定资格，也真是实在不容易。各位自闭症患者和家长们，也真要感恩一下罗氏研发人员的辛勤工作和上天的垂顾。