抗日战争爆发时，故乡礼张村首先遭到浩劫，日军一把大火把他家烧光，从此家道衰落，只有靠借贷度日。张世简不能再上中学读书，就在附近村中任小学教员，赖以养家活口。课余以作画解愁，临摹了张书旂的花鸟画册，同时自己也尝试创作。由于有了一技之长，第二年被聘为县立小学的音乐、美术教员。
张书旂的花鸟画自成一派，1941年，将所作巨幅国画《百鸽图》作为国礼送往美国祝贺罗斯福三任总统就职大典，此为中国画进入白宫之创举，张书旂从此名声大振。1946年，由美国回乡省亲，经常在老家作画。每日下午课后，张世简从县城步行20余里回家，第二天早餐后就去为其大哥磨墨换水，潜心观察用笔、用墨、用色的方法。有时便拿起大哥的画具，大胆地肆意挥写起来，自己感到比以前有很大的进步，同时也得到大哥的称赞。
从此，张世简下决心不顾家里贫穷，辞去小学教员之职，考上苏州美专深造。后来，经张书旗介绍到南京中央大学艺术系旁听傅抱石、黄君壁、黄宾虹、陈之佛先生讲课。他的勤奋和执着被大哥看在眼里。张书旗在第二次赴美之前，深情地对他说：“我走后希望你到杭州去学潘天寿、吴茀之先生的笔墨技法，探求更深的造诣。”1949年秋，他考入杭州艺专从师潘、吴二先生，在他们的教导和熏陶下，作品有了新意，既吸收了潘、吴的用笔雄劲，笔墨多变，又保留了张书旗的家风，造型严谨，清新秀丽。
新中国成立后，因受到社会上极左思潮的影响，不敢公开进行花鸟画的创作。在“阶级斗争为纲”的年代，他整整画了28年幻灯片。但他始终认为中国的花鸟画有悠久的传统，是人民喜爱的珍贵画种，是我国民族艺术的精华，决不会被毁灭。所以他对花鸟画的学习始终热情不减，没有时间，就早起晚睡；夏天，一大早就骑车到动物园、中山公园去写生，晚上等孩子入睡再整理成画幅。这样坚持了十多年，从未间断，使笔墨愈加熟练，造型更为准确生动，在技法上把握住了写意花鸟的造型规律。在创作思想方面，他坚持走雅俗共赏的路子，倾注以“情”，力争达到鸟欲语、花欲言。其作品在1956年参加北京市青年美展时，深得广大群众的喜爱，荣获二等奖。受到于非闇、齐白石、陈半丁老画家的称赞和接见，寄予很大的期望。陈半丁还聘请他到新办的北京画院任画师。拿起画笔正要奋发有为的时候，爆发了“文化大革命”。他成了专政对象，遭受了半年的牢狱之苦，出狱后又下放到湖北文化部干校劳动。他被分配去打猪草，经常一个人放舟于荷塘湖沼之中，在劳动中体会大自然的美丽，勾起写生的念头。后来听说北京各大宾馆需要大量山水花鸟画装饰墙面，他想终于有用花鸟画的地方了。他从干校回到北京后，正想大干一场，又逢“批黑画”，但他仍不改初衷，继续作画。
打倒“四人帮”后，传统的山水花鸟画才得到真正的解放，他的艺术才能得以施展。1976年北京市美展上，他的《月季小鸡》得到好评，被选送出国展出。同年，文化部为抢救传统画，成立一个“创作组”，他首批入选。以后又为毛主席纪念堂、人民大会堂、中南海怀仁堂、宋庆龄故居和各大宾馆、博物馆作画。
张世简1979年应聘到中央工艺美院教花鸟画，从此他的想法和技艺才得到充分的发挥，也才有时间有条件来整理、编绘一些花鸟画论著。几年间先后出版了《写意花鸟画技法》、《写意花鸟画构图浅说》、《荷花画谱》、《国画辅导第四期》、《花鸟画法》、《中国当代艺术家画库——张世简画集》和台湾出版的《张世简国画集》。1996年荣宝斋出版了精装画册《张世简画集》，中央电视台与人民美术出版社合出了《写意花鸟画法》。北京电视台、中央电视台还多次播放张世简的“写意花鸟画讲座”，共十二讲，影响很大，受到各地美术爱好者的欢迎，现已出版了录相带，向全国发行。 2005年出版了大型精装《张世简画集》。
1989年张世简在中国美术馆和北京艺术博物馆举办个人画展及联展。他还多次应邀去新加坡、日本、韩国举办个人画展，又二次参加中国艺术代表团去日本各地进行美术交流活动。
