毛尔盖·桑木旦，出生在农民家庭，于民国14年(1925)进入松潘县毛尔盖寺成为一名僧侣。他后来前往甘肃省拉卜楞寺深造，于32年(1943)获得格西学位，这是藏传佛教的重要学位。
1952年，他调回四川省阿坝州，继续他的翻译和教育工作。在1959年，他还参与了《毛泽东选集》第一卷和第三卷藏文版的译审工作，展现了他在藏文翻译领域的深厚造诣。
毛尔盖·桑木旦担任过阿坝州教育处副处长，《岷江报》藏文版编辑，州政协委员，州佛教协会理事，全国政协委员，中国佛教协会理事，以及四川省和阿坝州的政协领导职务。他致力于藏族文化的发掘、整理和传播，并在教学领域贡献颇丰。
1980年后，他受邀在全国各地的民族院校和科研机构进行讲学，为了编写藏族历史教科书，即使年事已高，他也亲自前往甘、青、藏等地，甚至北京、上海、山西等地进行实地考察，显示出他对学术研究的执着和严谨。
他的学术成果丰硕，著作包括《藏文文法概论》、《藏文语法评论》等近20部专著和数十篇论文，涵盖了藏族历史、文化、语言等多个领域。他担任过中国民族史学会、中国民族语言学会、中国民族古文字研究会等多个学会的理事，以及多个学术机构的顾问和研究员，1990年被授予教授头衔，以表彰他的卓越贡献。