器官移植是治疗各种终末器官功能衰竭的有效手段，该技术的出现成为医学史上一个新的里程碑。此后该学科及相关学科的发展使得手术成功率得到了提高，病人的生存时间得到了延长。尽管如此，病人移植术后的感染问题仍然是影响病人术后并发症及死亡率的一个重大问题，其中尤以肺部感染问题表现最为突出。
由于术后不同时期免疫抑制药物的用量和用法及患者免疫功能状态不同，肺部感染的发生率和感染的病原体也不相同，这也就是所说的感染时间表。
目前比较统一的观点认为分为三个阶段：
1、术后第一个月。多与手术及住监护室有关，其次，与应用免疫抑制剂有关，故病原体多为医院获得性细菌：G-杆菌、肺炎链球菌、金葡菌及术前已存在的潜伏感染，如结核感染。
2、术后2-6月。分为两类：一类是由某种具有免疫调节功能的病毒引起的感染，最常见的为巨细胞病毒。另一类为各种机会病原体所致的感染，如肺孢子菌、霉菌等。
3、术后6个月以后。若没有附加危险因素，如排异反应需要强化免疫抑制治疗，病原体与通常人群的社区感染相似，多为社会上传播的流感、肺炎链球菌肺炎及长期大量免疫抑制治疗易并发的致命的机会感染，如肺孢子菌、新型隐球菌、诺卡氏菌等。
1 病原学
1.1 细菌性肺炎
目前细菌仍是各种器官移植病人术后感染的主要致病菌。根据感染发生的时间、致病菌及预后的不同将细菌性肺炎分为医院获得性肺炎和社区获得性肺炎。
1.1.1 医院获得性肺炎
致病菌：主要致病菌为革兰阴性菌、金葡菌，有时可见军团菌，耐甲氧西林葡萄球菌性肺炎的发病率也呈上升趋势。
危险因素：机械通气时间延长是最主要的危险因素。其次，与胸部或上腹部手术后的剧烈疼痛使咳嗽受限有关。在肺移植病人，支气管吻合口狭窄、去神经所致的咳嗽反射减弱或消失及气道粘膜的损伤也是增加感染的危险因素。另外，潜伏在供体肺组织的病原菌在移植术后免疫功能低下时易引发感染。在肝移植病人，术前大量腹水，术后长时间留置胃管也是肺部感染的重要危险因素。军团菌肺炎多出现在该疾病流行时，其传播与吸入污染的水或空调系统中的军团菌有关。
临床表现：高热、咳嗽、脓痰、呼吸困难，肺部湿性罗音。胸片示早期肺纹理增粗，后呈局灶性肺实变和肺结节影。
抗生素的选择：以术前患者咽部或痰培养的结果为依据选用。经验性治疗多选用对革兰阴性需氧菌有效并能兼顾葡萄球菌的第三代头孢菌素，根据细菌培养结果调整抗生素[8]。
1.1.2社区获得性肺炎
多发生在移植术后较晚阶段，死亡率0－33％。
常见致病菌：：流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、军团菌。在有支气管扩张的患者常可出现绿脓假单胞菌。移植术后早期阶段，诺卡氏菌肺炎相对常见。近年还有少数报道的的马红球菌（Rhodococcus equi）肺炎。
危险因素及临床表现：术后较晚阶段有闭塞性细支气管炎的病人更易出现下呼吸道感染，表现为反复出现的化脓性支气管炎和肺炎。如果术前预防性应用磺胺，诺卡氏菌肺炎的发病率可以降低 。诺卡氏菌肺炎可以亚急性起病，出现发热、咳嗽、胸膜样胸痛、呼吸困难、咯血及体重减轻，三分之一的人会出现向脑、皮肤、软组织的扩散。典型影像学表现为一个或数个结节影，有时可以出现空洞。但在影像学表现有空洞形成、对常规经验治疗不敏感、涂片染色为革兰阳性球杆菌、培养出类白喉菌怀疑为污染时要考虑到马红球菌肺炎的可能，R equi特异PCR有助于诊断。
抗生素的选择：对于诺卡氏菌肺炎选用磺胺类药物，对磺胺过敏者可选用四环素、阿米卡星、亚胺培南、头孢曲松。建议治疗3个月，有向别处扩散者治疗12个月。对马红球菌肺炎较有效的治疗为万古霉素联合亚胺培南，继之以环丙沙星和美满霉素治疗。
1.1.3肺结核
在欧美国家，器官移植术后肺结核的发病率0.5-2，在发展中国家最高可达15(印度)。
发病机制可能与隐性感染后机体的增生免疫反应有关。Singh和Paterson的研究发现：肺结核发病的中数时间为术后9个月，2/3的病人在一年内发病。发热是其最常见的临床表现，可以有咳嗽、咯血及呼吸困难。影像学表现：灶性浸润40％、粟粒型肺结核22％，胸膜浸润15％，广泛间质浸润5％，空洞型占4％。
治疗：活动期的治疗同普通人群抗结核治疗一样，采用联合化疗方案。因利福平能诱导肝脏P-450微粒体酶系统生成，增加环孢霉素的清除，从而增加排异反应的危险，故在使用时应注意监测免疫抑制剂的血药浓度。对于可能存在隐性结核感染对抗原有超敏反应的患者建议术前行PPD检查并进行预防性抗结核治疗，推荐异烟肼应用9个月，利福平4个月。
目前，器官移植术后肺结核的病死率25－40％。
1.1.4 非结核分支杆菌肺炎
在肺移植患者中，非结核分支杆菌肺炎的发病率要比肺结核高（6.1：0.8），其中以鸟分支杆菌及M.Kansasii常见，在其他类型的器官移植中，非结核分支杆菌并不常见：心脏移植1.6[19]，肾移植0.1[20]，肝移植仅报道过1例该类型肺炎。
1.2.病毒性肺炎
1.2.1巨细胞病毒（CMV）性肺炎
巨细胞病毒是器官移植中最常见的病毒病原体，在肾移植、肝移植、心脏移植和心肺联合移植的患者中，其感染率分别为8％、29％、25％和39％，常发生在器官移植术后的第2-12周，一般均在一年内出现，但随着新的免疫抑制剂的应用，也有报道发病较晚者。
感染途径及危险因素：通过感染的供体器官或血制品传染给受者。受体感染有三种模式：1.原发感染。血CMV阴性受者（R-）接受血CMV阳性供体（D+）的已有潜在巨细胞病毒感染的细胞，随着病毒的复活导致感染的发生，此种感染的危险性最大；2.继发性感染或感染再发，血CMV阳性受者在移植后自身隐匿的的病毒复活。3.超级感染或再感染，血CMV阳性的受者接受血CMV阳性供体已受感染的细胞。此外，应用抗淋巴细胞抗体的免疫抑制剂也能增加感染的危险，加重感染的程度。早期死亡率在骨髓移植病人可达70，并常合并有其他病原体感染，尤其肺孢子菌病。
临床表现：肾移植术后CMV肺炎以间质性肺炎、低氧血症为突出表现，病情进展快，病死率高，多以咳嗽、发热不适起病，可有关节痛、白细胞减少和血小板减少，迅速进展到呼吸困难，可以进一步抑制免疫系统，导致频发的和其他机会致病菌的感染，由此可以解释CMV感染常合并真菌、肺囊虫感染等。它还与后来出现的移植物器官功能不全和丧失有关。胸片呈间质性肺炎肺间质渗出的表现。
诊断：因其临床症状特异性不高，诊断主要依据实验室检查。尿液、血液等体液以及活检组织体外CMV病毒培养特异性高，是诊断CMV感染的金指标，但敏感性低，耗时长；血清CMV-IgM阳性、CMV-IgG升高4倍，提示体内活动性CMV感染，但由于器官移植受者使用强有力免疫抑制剂，机体免疫功能受抑制，CMV抗体产生常延迟或缺乏，限制了CMV抗体检测在移植受者中的应用。定性CMV-DNA-PCR检测快速、敏感、早期，但假阳性率高；CMVpp65抗原血症测定特异性高， 并且，CMVpp65抗原阳性细胞数量与CMV病毒负荷、、侵袭性CMV感染间有很好的相关性[36]，两种方法的联合可用于早期诊断CMV感染，并可定量分析，为活动性CMV肺炎的早期诊断、早期治疗提供可靠依据。
治疗药物：CMV肺炎症状出现早，临床表现重，而X线改变及肺部体征出现晚，因此，应及早诊断及早治疗。
1.更昔洛韦。目前仅有临床试验证明更昔洛韦在治疗器官移植患者CMV感染中的有效性，推荐5mg/kg－10mg/kg静脉用药，每日两次，疗程2－3周，作为标准的治疗方案，有人认为联合应用膦甲酸钠效果更好。抗病毒药物只能暂时抑制病毒复制，故复发率高，为减少复发率，建议继续口服更昔洛韦，有人报道术后12周内口服更昔洛韦能有效预防巨细胞病毒性疾病，但对晚期阶段（术后3个月~1年）无明显预防作用。
2.阿昔洛韦。口服小剂量的阿昔洛韦（600－800mg/d）对肾移植术后病人可减少病毒感染，减少CMV的阳性率[25]。但对其他类型的器官移植病人，阿昔洛韦预防CMV感染的能力尚不明确。故除肾移植外，一般不推荐将阿昔洛韦作为预防用药。
预防性治疗方案：已有大量证据表明，预防性抗病毒治疗可以减小CMV的感染率。所有血CMV阴性受者接受血CMV阳性供体的患者都应接受静脉或口服途径的更昔洛韦的预防性治疗[24]。对于血CMV阳性的受者，若血CMV病毒负荷增加，也建议预防治疗[24]。移植术后静脉应用2周更昔洛韦(6mg/kg.d)，继以口服12周更昔洛韦(1g，Q8h)比服用相同时间的阿昔洛韦(800mg，Q6h)更能有效预防巨细胞病毒病[27]。对更昔洛韦耐药者可以选用膦甲酸钠，但要注意其肾毒性。
1.2.2其它呼吸道病毒性肺炎
常见病原体：流感病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒 、疱疹病毒－6，7等。
表现为支气管炎或肺炎，临床表现可以有发热、咳嗽、呼吸困难、喘鸣等。影像学：肺部可以有磨玻璃样改变、网状改变、结节影等。诊断依赖于鼻咽拭子或支气管肺泡灌洗液中找到病毒，病毒培养阳性为其金标准，但耗时太长。应用酶联免疫吸附试验或免疫荧光试验能够达到快速诊断的目的。
目前尚无明确有效的治疗方案。
预防：因其具有高度的传染性，故应减少同病源的接触，增加洗手的次数，还可给器官移植病人注射灭活流感病毒疫苗。在流感流行期，与确诊流感病人有过接触的移植患者可予金刚烷胺或神经酰胺酶抑制剂进行预防。
1.3 真菌肺炎
1.3.1肺曲霉菌病：是器官移植患者中最常见的肺部真菌感染，在肝脏、心、肺的移植病人中，侵袭性肺曲霉菌病的发病率为5％。多出现于移植术后3个月以内，移植术后糖皮质激素的大量应用致中性粒细胞及巨嗜细胞功能低下是引起曲菌感染的主要原因。临床表现可以有干咳、胸痛、呼吸困难、低热、咳绿色或绿色颗粒状痰，病变多位于肺中下叶，典型X现表现为圆形边缘光滑的致密阴影，少数球体中有细小稀疏区，球体上方有一新月形透明区。
诊断：痰培养阳性率8－34％，肺泡灌洗液45％－62痰中查获曲霉菌意义不大，应反复多次分离出曲霉菌或涂片查获曲霉菌菌丝方可诊断，必要时行穿刺活检术以明确诊断。
1.3.2肺念珠菌病
通常发生在术后两个月以内，免疫抑制导致细胞免疫功能低下是造成念珠菌机会致病的主要原因。临床表现为发热、刺激性咳嗽、咳白色粘液样痰或胶质样小块状物，甚至呼吸急促、咯血、双肺湿罗音，X线示大小及形状不等的均匀阴影，边界不清，病灶常呈斑片状或结节状，病灶部位经常变换，一般不累及肺尖。
1.3.3其他病原菌所致的真菌性肺炎，如肺隐球菌病，肺毛球菌感染等。
治疗：1.两性霉素B：过去是治疗严重真菌感染的主要用药，由于其可与环孢霉素相互作用及其肾脏毒性限制了其应用。近年研制的脂质体两性霉素肾毒性小，并且可以和环孢霉素等同时使用。2.三唑类药物伏立康唑（voriconazole）、氟康唑和伊曲康唑。伏立康唑有口服和针剂两种剂型，口服吸收好，对曲霉菌感染的治疗有效，并对其他常规抗真菌药耐药的侵袭性真菌感染有效且毒副作用小。氟康唑也有两种剂型，对念珠菌及隐球菌有效，但对曲霉菌感染无效，且近年随着其广泛的应用耐药菌珠明显增加。伊曲康唑只有口服制剂，且吸收量不确定，但耐受性好，可用于长期维持治疗，移植术后预防性用药可与氟康唑同样减少真菌的定植，减少重症真菌感染的发生率。3.卡泊芬净 是新药echinocandins的第一种制剂，与三唑类及多烯类作用于细胞膜上麦角固醇不同，它作用于细胞壁葡聚糖，目前已有临床试验证实其抗真菌作用与两性霉素B相当，耐受性与三唑类相当，且不具备与这两类药的交叉耐药[1]，今后在临床上的应用会越来越多。
1.4 肺孢子菌肺炎（PCP）
肺孢子菌是一种机会致病病原体，若不进行预防性用药，发病率在肝移植病人中为11％，肾移植病人4％，肺移植33％，并与抗排异治疗的药物剂量有关，有CMV感染的病人肺孢子菌肺炎发病率增高[33]。该病最易出现在移植术后2－6个月。临床表现有咳嗽、发热、呼吸困难、两肺间质或肺泡渗出改变。90％可以通过支气管肺泡灌洗确诊，还可行经支气管镜肺活检检查。目前一线药物仍为大剂量磺胺甲恶唑（60－70mg/kg.d，12-14mg/kg.d），戊脘脒（pentamidine）为其二线用药，静脉给药。肝移植病人预防性应用小剂量增效磺胺甲异恶唑（480mg）可以明显降低PCP的发病率[34]。建议有顽固性急性或慢性排异反应而加强免疫抑制治疗的病人及肺移植的病人应用小剂量的甲氧嘧啶－磺胺甲恶唑预防PCP[35]。
1.5 肺蠕虫病
在流行地区，粪类圆线虫有时可以引起严重的肺部感染，痰或粪便中找到病原可以诊断，同时血中嗜酸性粒细胞升高。治疗选择阿苯达唑及依维菌素。
2 实验室检查及辅助检查
由于器官移植术后病人特殊的免疫病理生理状态，肺炎可以隐袭起病或者急骤起病，但总的特点是病情进展快，若不能及时有效地控制，很快就会发展到急性呼吸窘迫而危及生命。各种类型的肺炎临床症状特异性不强，使得病原学诊断变得尤为重要。
2.1非侵入性检查手段
常规血、痰、咽拭子培养、PPD试验、痰找抗酸杆菌、血TB-PCR、CMV-IgG、IgM及白细胞CMV抗原检查，若怀疑军团菌感染，需尿中查找军团菌抗原。同时进行影像学检查，若胸部X线检查不能够明确或有临床症状而X线检查正常者，应进一步行胸部CT扫描。结节或空洞型病变在真菌、结核分支杆菌、放线菌感染中多见，弥漫性间质性病变多出现在病毒、肺孢子菌感染者中。单侧或双侧肺叶的病变多见于细菌感染[38]。
2.2 侵入性检查手段
若经以上检查不能得到阳性结果，可进一步经纤支镜支气管肺泡灌洗液培养、肺活检检查，必要时开胸肺活检。许多研究表明，侵入性检查手段能够影响抗菌素的使用。Wilcox等人发现：经纤支镜或开胸肺活检可使61％的患者的病程发生改变，并影响57％有阳性结果的病人的预后。不进行肺活检的肺泡灌洗(BAL)及保护性毛刷(PSB)的纤支镜检查是很安全的，两者在细菌的检出率上相当，但BAL对巨细胞病毒及肺孢子菌的检出要更有优势。并且，双侧BAL检查比单侧阳性率高。经纤支镜肺活检(TBLB)可使病原检出率由单独应用BAL的36.3提高至67.5。TBLB对结核、卡伯希肉瘤、真菌感染及恶性血液系统肿瘤的诊断阳性率更高[对于肺孢子菌病的诊断， TBLB与BAL两者无明显差别，但对于巨细胞病毒性肺炎的诊断，BAL效果更好。通过检测BALF中IL-6及血浆C反应蛋白水平可以评价炎症反应，对肺部并发症的治疗提供合适的干预措施。BALF中IL-640pg/ml是死亡率的独立预测因子，通常提示需要机械通气治疗。
对于TBLB与开胸肺活检（OLB）的比较与选择上要考虑以下问题：TBLB的优点在于它不需全麻及外科手术，创伤小，但适应症选择相对严格，有出血倾向、严重气道损伤的病人不适合，重症病人也不考虑该项检查。相反，OLB需全麻及外科手术，因此，可以选择重症病人，其术后并发症的发生率也高（10－20％）。尽管如此，在病原体的检出率上，OLB还是要高于TBLB，这可能与OLB是在直视下取活检，并且取得的组织多有关。
3 小结
移植术后肺炎是移植患者死亡的重要原因之一，早期诊断及治疗是提高患者预后的关键，因此须进一步加强对移植术后病人肺部感染病原学的监测，由于器官移植术后肺炎病情进展快，要求及早、足量、联合应用抗菌药物，在有病原学检查结果前采取经验性抗菌治疗，在有高危感染因素者进行预防性用药，加强综合治疗：吸氧，纠正酸硷失衡电解质紊乱，纠正低蛋白血症，调整免疫抑制剂的用量，必要时停用，重症巨细胞病毒性肺炎可考虑应用丙种球蛋白。对于有呼吸困难，氧分压低于60mmHg者，给予无创机械通气，必要时改为有创通气。只有这样才能降低器官移植病人肺炎的发病率和死亡率，改善移植病人的预后。
详情