1993年1月20日至2001年1月20日，希拉里·罗德姆·克林顿担任美国第一夫人，与总统威廉·杰斐逊·克林顿共同执政，接替芭芭拉·布什，继任者是劳拉·布什。她在任期内积极参与政策事务，尤其是在1994年推动的克林顿保健计划虽然未能通过，但在1997年，她成功协助通过了美国国家儿童健康保险计划和领养与安全家庭法案。
1996年，希拉里以其影响力阐述了社会作为一个地球村的理念，致力于提升全球儿童的福祉。在2012年，《福布斯》杂志将她列为全球权势女性榜第二名，而她与克林顿夫妇在2012年全球最有权势15对眷侣中位列榜首。2001年1月3日至2009年1月21日，希拉里当选美国参议员，成为首位公职的第一夫人和纽约州首位女性参议员，期间她的政治立场以自由主义为主，但亦兼顾中间派利益。
2009年1月21日，希拉里成为美国第67任国务卿，服务于巴拉克·奥巴马总统政府。她在任期间，首次出访选择了亚洲，日本和中国是其访问国家。希拉里在国内外事务上的表现受到争议，被普遍认为是国内自由派，但在外交上持鹰派立场。她的立场转变，特别是对伊拉克战争的态度，为她的总统竞选带来了影响。
2006年，希拉里在纽约州参议员连任中大获全胜，女性选民的支持尤为明显。她的政治生涯展示了从共和党支持者到民主党自由派的转变，但无论在党内还是公众中，她依然被视为自由派的中间力量。
希拉里·黛安·罗德姆·克林顿，美国第67任国务卿，为美国第42任总统威廉·杰斐逊·克林顿夫人。希拉里2011年10月18日突访利比亚，加上美国拨款4000万美元，帮助利比亚执政当局维护军火库的安全。希拉里这次访问被认为重塑了“后卡扎菲时代”的美国和利比亚关系。2012年9月4日起，希拉里对中国进行为期两天的访问，南海、钓鱼岛成焦点议题。2013年1月18日希拉里与日本外务大臣岸田文雄联合召开记者会，表示美方承认钓鱼岛在日本的“管辖”之下，反对任何单方面破坏日本“管辖权”的行动。希拉里定于2月1日卸任国务卿。